Superselektiv intraarteriell cerebral infusion av temozolomid (Temodar) för behandling av nydiagnostiserade GBM och AA

Den nuvarande standarden för vård för nydiagnostiserade GBM är strålbehandling plus samtidig oral Temozolomide i doser på 75 mg/m2 upp till 150 mg/m2. På grund av blod-hjärnbarriären (BBB) ​​där läkemedel inte penetrerar blodkärlsväggarna bra för att komma in i hjärnan, vet ingen säkert om dessa orala läkemedel faktiskt kommer in i hjärnan efter infusion. Tidigare studier har visat att intra-carotis artär (intra-arteriell) leverans är överlägsen standard intravenös eller oral administrering för att öka penetrationen av läkemedel till hjärnan. Tidigare tekniker som använde intraarteriell (intrakarotid) infusion var fortfarande icke-selektiv eftersom läkemedelstillförseln fortfarande gick till alla blodkärl i hjärnan, så patienterna hade fortfarande betydande biverkningar, såsom blindhet. Nyare tekniker inom interventionell neuroradiologi har möjliggjort en mer selektiv leverans av katetrar till artärträdet där kemoterapier kan levereras utan risk för negativa effekter såsom blindhet. Därför kommer denna studie att ställa en enkel fråga: Är det säkert att tillföra en dos Temozolomide intraarteriellt med dessa superselektiva tillförseltekniker utöver den vanliga orala administreringsvägen? Detta bör inte bara öka mängden läkemedel som kommer till tumören utan också bespara patienten många av de negativa effekterna från en mindre selektiv leverans. Före denna engångsdos av intraarteriell temozolomid kommer patienten också att få en dos mannitol som kommer att öka permeabiliteten för blod-hjärnbarriären för att förbättra tillförseln av medlet till hjärnan. Efter denna engångsdos av mannitol och temozolomid kommer patienten att utvärderas i 4 veckor för att bedöma toxicitet. Om det inte finns någon toxicitet vid denna tidpunkt kommer patienten att fortsätta med oralt underhållskemoterapi med Temozolomide. Sammanfattningsvis är detta en fas I-studie som är utformad för att testa säkerheten av en engångsdos av intraarteriell administrering av Temozolomide omedelbart efter 42 dagars strålbehandling/oral temozolomide och innan oralt underhåll av Temozolomide påbörjas.

För att sammanfatta:

Nuvarande standard för vårdterapi:

Dag 1-42: Adjuvant dos av Temozolomide 75 mg/m2 i 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling Dag 42: 4 veckors viloperiod Dag 70: Underhållsdos av Temozolomide 150 mg/m2 en gång dagligen under dag 1-5 av en 28 dagars cykel under 6 cykler

Experimentell del av detta förslag:

Dag 1-42: Adjuvant dos av Temozolomide 75 mg/m2 i 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling Dag 42: Enstaka intraarteriell mannitol för att öka permeabiliteten av blod-hjärnbarriären följt av intraarteriell temozolomid engångsdos (börjar vid 75 mg/mg/ och upp till 250 mg/m2) följt av 4 veckors viloperiod Dag 70: Underhållsdos av Temozolomide 150 mg/m2 en gång dagligen under dagarna 1-5 i en 28 dagars cykel under 6 cykler

Därför kommer de experimentella aspekterna av denna behandlingsplan att inkludera:

1. På dag 42 kommer försökspersonerna först att behandlas med Mannitol före kemoterapiinfusion (Mannitol 25 %; 3-10 ml i 30 sekunder) för att störa blod-hjärnbarriären. Denna teknik har använts hos flera tusen patienter i tidigare studier för intraarteriell (IA) leverans av kemoterapi för malignt gliom.
2. Efter tillsatsen av mannitol kommer utredarna att leverera en enda SIACI-dos av Temozolomide för patienter med höggradigt gliom. Efter en observationsperiod i en cykel för att bedöma toxicitet från IA-infusionen, kommer patienten att få den standardiserade orala underhållsregimen för Temozolomide kemoterapi. Den intraarteriella infusionsproceduren kommer att göras under generell anestesi och standardövervakning kommer att ske.

Doseskaleringsalgoritmen är som följer: Utredarna kommer att använda en enda intrakraniell superselektiv intraarteriell infusion av Temozolomide, med start vid en dos på 75 mg/m2 hos de första tre patienterna. Förutsatt att ingen dosbegränsande toxicitet antas under de kommande 28 dagarna efter infusionen, kommer patienten sedan att påbörja en standardbehandling med oral Temozolomide kemoterapibehandling. Doserna kommer att eskaleras från 75 till 100, till 150, 200 och slutligen 250 mg/m2 i denna fas I-studie.

De flesta patienter med GBM övervakas också varannan månad med seriehistoria, neurologiska och fysiska undersökningar tillsammans med seriella blodvärden, protrombintid (PT), partiell tromboplastintid (PTT) och kemi. Dessutom får de flesta patienter med GBM en MRT utförd varannan cykel eller ungefär varannan månad för att bedöma tumörprogression. .

Eftersom detta är en fas I-studie är svaret inte ett primärt effektmått. Utredarna kommer dock att utvärdera svaret på engångsbehandling med IA Temozolomide med en MRT med injektion av kontrast cirka 4 veckor efter infusion. Uppföljning av alla patienter i studien efter IA Temozolomid-behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression eller dödsfall. Överlevnad kommer att mätas från tidpunkten för dosen av IA Temozolomide®. Utredarna förväntar sig att patienter i prövningen ska övervakas i 12 månader.