Superselektiv intraarteriell cerebral infusjon av temozolomid (Temodar) for behandling av nylig diagnostisert GBM og AA

Gjeldende standard for omsorg for nylig diagnostisert GBM er strålebehandling pluss samtidig oral Temozolomide med doser på 75 mg/m2 opp til 150 mg/m2. På grunn av blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​hvor medikamenter ikke penetrerer blodåreveggene godt for å komme inn i hjernen, vet ingen med sikkerhet om disse orale medikamentene faktisk kommer inn i hjernen etter infusjon. Tidligere studier har vist at intra-carotis arterie (intra-arteriell) levering er overlegen standard intravenøs eller oral levering for å øke penetrasjonen av medikament til hjernen. Tidligere teknikker ved bruk av intraarteriell (intracarotid) infusjon var fortsatt ikke-selektiv, da medikamentlevering fortsatt gikk til alle blodårene i hjernen, slik at pasientene fortsatt hadde betydelige bivirkninger, som blindhet. Nyere teknikker innen intervensjonell nevroradiologi har muliggjort en mer selektiv levering av katetre inn i arterieltreet hvor kjemoterapi kan leveres uten risiko for uønskede påvirkninger som blindhet. Derfor vil denne studien stille ett enkelt spørsmål: Er det trygt å levere en dose Temozolomide intraarterielt ved å bruke disse superselektive leveringsteknikkene i tillegg til standard oral administreringsvei? Dette bør ikke bare øke mengden medikament som kommer til svulsten, men også spare pasienten for mange av de negative effektene fra en mindre selektiv levering. Før denne enkeltdosen av intraarterielt temozolomid, vil pasienten også få en dose mannitol som vil øke permeabiliteten til blod-hjernebarrieren for å forbedre tilførselen av midlet til hjernen. Etter denne enkeltdosen mannitol og temozolomid vil pasienten bli evaluert i 4 uker for å vurdere for toksisitet. Hvis det ikke er noen toksisitet på dette tidspunktet, vil pasienten fortsette med oral vedlikehold Temozolomide kjemoterapi. Oppsummert er dette en fase I-studie som er utviklet for å teste sikkerheten til en enkeltdose intraarteriell tilførsel av Temozolomid umiddelbart etter 42 dager med strålebehandling/oralt temozolomid og før oppstart av oral vedlikehold av Temozolomide.

Å oppsummere:

Gjeldende standardbehandlingsterapi:

Dag 1-42: Adjuvant dose av Temozolomide 75 mg/m2 i 42 dager samtidig med fokal strålebehandling Dag 42: 4 ukers hvileperiode Dag 70: Vedlikeholdsdose av Temozolomide 150 mg/m2 én gang daglig i dag 1-5 av en 28 dagers syklus i 6 sykluser

Eksperimentell del av dette forslaget:

Dag 1-42: Adjuvant dose av Temozolomide 75 mg/m2 i 42 dager samtidig med fokal strålebehandling Dag 42: Enkelt intraarteriell mannitol for å øke permeabiliteten av blod-hjernebarrieren etterfulgt av intraarteriell Temozolomid enkeltdose (starter ved 75 mg/mg/mg) og opptil 250 mg/m2) etterfulgt av 4 ukers hvileperiode Dag 70: Vedlikeholdsdose av Temozolomide 150 mg/m2 én gang daglig i dag 1-5 av en 28-dagers syklus i 6 sykluser

Derfor vil de eksperimentelle aspektene ved denne behandlingsplanen inkludere:

1. På dag 42 vil forsøkspersonene først bli behandlet med Mannitol før kjemoterapiinfusjon (Mannitol 25 %; 3-10 ml i 30 sekunder) for å forstyrre blod-hjernebarrieren. Denne teknikken har blitt brukt hos flere tusen pasienter i tidligere studier for intraarteriell (IA) levering av kjemoterapi for malignt gliom.
2. Etter tilsetning av mannitol vil etterforskerne levere en enkelt SIACI-dose av Temozolomide til pasienter med høygradig gliom. Etter en observasjonsperiode på én syklus for å vurdere toksisitet fra IA-infusjonen, vil pasienten motta standard oral vedlikeholdsregime for Temozolomide kjemoterapi. Den intraarterielle infusjonsprosedyren vil bli utført under generell anestesi og standard overvåking vil finne sted.

Doseeskaleringsalgoritmen er som følger: Undersøkerne vil bruke en enkelt intrakraniell superselektiv intraarteriell infusjon av Temozolomide, som starter med en dose på 75 mg/m2 hos de tre første pasientene. Forutsatt at det ikke er noen dosebegrensende toksisitet i løpet av de neste 28 dagene etter infusjonen, vil pasienten deretter starte standard oral vedlikeholdsbehandling med Temozolomide kjemoterapi. Dosene vil bli eskalert fra 75 til 100, til 150, 200 og til slutt 250 mg/m2 i denne fase I-studien.

De fleste pasienter med GBM overvåkes også annenhver måned med seriehistorie, nevrologiske og fysiske undersøkelser sammen med serieblodtellinger, protrombintid (PT), partiell tromboplastintid (PTT) og kjemi. I tillegg får de fleste pasienter med GBM en MR utført annenhver syklus eller omtrent annenhver måned for å vurdere tumorprogresjon. .

Siden dette er en fase I-studie, er ikke respons et primært endepunkt. Imidlertid vil etterforskerne evaluere responsen på den engangs IA Temozolomid-behandlingen med en MR med injeksjon av kontrast ca. 4 uker etter infusjon. Oppfølging av alle pasienter i studien etter IA Temozolomid-behandlingen vil fortsette inntil sykdomsprogresjon eller død. Overlevelse vil bli målt fra tidspunktet for dosen av IA Temozolomide®. Etterforskerne forventer at pasienter i forsøket skal overvåkes i 12 måneder.