Superselektive intraarterielle zerebrale Infusion von Temozolomid (Temodar) zur Behandlung von neu diagnostiziertem GBM und AA

Der derzeitige Behandlungsstandard für neu diagnostiziertes GBM ist eine Strahlentherapie plus begleitende orale Temozolomid-Gabe in Dosen von 75 mg/m2 bis zu 150 mg/m2. Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke (BBB), bei der Medikamente die Blutgefäßwände nicht gut durchdringen, um in das Gehirn zu gelangen, weiß niemand genau, ob diese oralen Medikamente nach der Infusion tatsächlich in das Gehirn gelangen. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung in die Halsschlagader (intraarteriell) der standardmäßigen intravenösen oder oralen Verabreichung überlegen ist, um die Penetration des Arzneimittels in das Gehirn zu erhöhen. Frühere Techniken mit intraarterieller (intrakarotider) Infusion waren immer noch nicht selektiv, da die Arzneimittelabgabe immer noch an alle Blutgefäße im Gehirn ging, so dass die Patienten immer noch signifikante unerwünschte Ereignisse, wie z. B. Erblindung, hatten. Neuere Techniken in der interventionellen Neuroradiologie haben eine selektivere Einführung von Kathetern in den Arterienbaum ermöglicht, wo Chemotherapien ohne das Risiko von Nebenwirkungen wie Erblindung verabreicht werden können. Daher wird diese Studie eine einfache Frage stellen: Ist es sicher, eine Dosis Temozolomid intraarteriell unter Verwendung dieser superselektiven Verabreichungstechniken zusätzlich zur oralen Standardverabreichungsart zu verabreichen? Dies sollte nicht nur die Menge des Medikaments erhöhen, die zum Tumor gelangt, sondern dem Patienten auch viele der Nebenwirkungen einer weniger selektiven Verabreichung ersparen. Vor dieser Einzeldosis von intraarteriellem Temozolomid erhält der Patient auch eine Dosis Mannitol, die die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöht, um die Abgabe des Wirkstoffs an das Gehirn zu verbessern. Nach dieser Einzeldosis von Mannitol und Temozolomid wird der Patient 4 Wochen lang auf Toxizität untersucht. Wenn zu diesem Zeitpunkt keine Toxizität vorliegt, wird der Patient mit der oralen Temozolomid-Erhaltungschemotherapie fortfahren. Zusammenfassend handelt es sich um eine Phase-I-Studie, die darauf ausgelegt ist, die Sicherheit einer intraarteriellen Einzeldosis von Temozolomid unmittelbar nach 42 Tagen Strahlentherapie/oralem Temozolomid und vor Beginn der oralen Erhaltungstherapie mit Temozolomid zu testen.

Zusammenfassen:

Aktueller Therapiestandard:

Tage 1-42: Adjuvante Dosis von Temozolomid 75 mg/m2 für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Strahlentherapie Tag 42: 4-wöchige Ruhephase Tag 70: Erhaltungsdosis von Temozolomid 150 mg/m2 einmal täglich für die Tage 1-5 eines 28-Tage-Zyklus für 6 Fahrräder

Experimenteller Teil dieses Vorschlags:

Tage 1-42: Adjuvante Dosis von Temozolomid 75 mg/m2 für 42 Tage zusammen mit einer fokalen Strahlentherapie Tag 42: Einmalige intraarterielle Gabe von Mannitol zur Erhöhung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, gefolgt von einer intraarteriellen Temozolomid-Einzeldosis (beginnend mit 75 mg/m2 und bis zu 250 mg/m2), gefolgt von einer 4-wöchigen Ruhephase Tag 70: Erhaltungsdosis von Temozolomid 150 mg/m2 einmal täglich für die Tage 1-5 eines 28-Tage-Zyklus für 6 Zyklen

Daher umfassen die experimentellen Aspekte dieses Behandlungsplans:

1. An Tag 42 werden die Probanden vor der Chemotherapie-Infusion zunächst mit Mannitol behandelt (Mannitol 25 %; 3–10 ml für 30 Sekunden), um die Blut-Hirn-Schranke zu durchbrechen. Diese Technik wurde in früheren Studien bei mehreren tausend Patienten zur intraarteriellen (IA) Verabreichung einer Chemotherapie für malignes Gliom verwendet.
2. Nach der Zugabe von Mannitol werden die Forscher Patienten mit hochgradigem Gliom eine SIACI-Einzeldosis Temozolomid verabreichen. Nach einem Beobachtungszeitraum von einem Zyklus zur Beurteilung der Toxizität der IA-Infusion erhält der Proband das standardmäßige orale Erhaltungsschema der Temozolomid-Chemotherapie. Das intraarterielle Infusionsverfahren wird unter Vollnarkose durchgeführt und es findet eine Standardüberwachung statt.

Der Dosiseskalationsalgorithmus sieht wie folgt aus: Die Prüfärzte verwenden eine einzelne intrakranielle superselektive intraarterielle Infusion von Temozolomid, beginnend mit einer Dosis von 75 mg/m2 bei den ersten drei Patienten. Unter der Annahme, dass während der nächsten 28 Tage nach der Infusion keine dosislimitierende Toxizität vorliegt, beginnt der Patient dann mit der standardmäßigen oralen Temozolomid-Erhaltungschemotherapie. Die Dosen werden in dieser Phase-I-Studie von 75 auf 100, auf 150, 200 und schließlich 250 mg/m2 eskaliert.

Die meisten Patienten mit GBM werden außerdem alle zwei Monate mit fortlaufender Anamnese, neurologischen und körperlichen Untersuchungen zusammen mit seriellen Blutbildern, Prothrombinzeit (PT), partieller Thromboplastinzeit (PTT) und Chemie überwacht. Darüber hinaus wird bei den meisten Patienten mit GBM alle zwei Zyklen oder ungefähr alle zwei Monate eine MRT durchgeführt, um das Fortschreiten des Tumors zu beurteilen. .

Da es sich um eine Phase-I-Studie handelt, ist das Ansprechen kein primärer Endpunkt. Allerdings werden die Prüfärzte das Ansprechen auf die einmalige IA-Temozolomid-Therapie etwa 4 Wochen nach der Infusion mit einer MRT mit Kontrastmittelinjektion beurteilen. Die Nachbeobachtung aller Patienten in der Studie nach der IA-Temozolomid-Therapie wird bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod fortgesetzt. Das Überleben wird ab dem Zeitpunkt der Dosis von IA Temozolomide® gemessen. Die Forscher gehen davon aus, dass die Patienten in der Studie 12 Monate lang überwacht werden.