Superselektivní intraarteriální cerebrální infuze temozolomidu (Temodar) k léčbě nově diagnostikovaného GBM a AA

Současným standardem péče o nově diagnostikovanou GBM je radioterapie plus souběžná perorální léčba temozolomidem v dávkách 75 mg/m2 až 150 mg/m2. Kvůli hematoencefalické bariéře (BBB), kde léky nepronikají dobře stěnami krevních cév, aby se dostaly do mozku, nikdo s jistotou neví, zda se tyto perorální léky po infuzi skutečně dostanou do mozku. Předchozí studie ukázaly, že intraarteriální (intraarteriální) podání je lepší než standardní intravenózní nebo orální podání pro zvýšení pronikání léčiva do mozku. Předchozí techniky používající intraarteriální (intrakarotidní) infuzi byly stále neselektivní, protože podávání léku stále mířilo do všech krevních cév v mozku, takže pacienti stále měli významné nežádoucí účinky, jako je slepota. Novější techniky v intervenční neuroradiologii umožnily selektivnější zavádění katétrů do arteriálního stromu, kde mohou být aplikovány chemoterapie bez rizika nežádoucích účinků, jako je slepota. Proto tato studie položí jednu jednoduchou otázku: Je bezpečné dodat dávku temozolomidu intraarteriálně pomocí těchto super selektivních aplikačních technik kromě standardního perorálního podání? To by mělo nejen zvýšit množství léčiva, které se dostane do nádoru, ale také ušetřit pacienta mnoha nežádoucích účinků z méně selektivního podávání. Před touto jednorázovou dávkou intraarteriálního temozolomidu dostane pacient také dávku mannitolu, která zvýší propustnost hematoencefalické bariéry, aby se zlepšila dodávka látky do mozku. Po této jednotlivé dávce mannitolu a temozolomidu bude pacient hodnocen po dobu 4 týdnů, aby se vyhodnotila toxicita. Pokud v tomto okamžiku není žádná toxicita, pacient bude pokračovat v perorální udržovací chemoterapii Temozolomide. V souhrnu jde o studii fáze I, která je navržena tak, aby otestovala bezpečnost jednorázové intraarteriální aplikace temozolomidu bezprostředně po 42 dnech radioterapie/perorálního temozolomidu a před zahájením perorální udržovací léčby temozolomidem.

Shrnout:

Současný standard terapie:

Dny 1-42: Adjuvantní dávka Temozolomidu 75 mg/m2 po dobu 42 dnů současně s fokální radioterapií Den 42: 4týdenní přestávka Den 70: Udržovací dávka Temozolomidu 150 mg/m2 jednou denně po dobu 1.-5. dne 28denního cyklu po dobu 6 dnů cykly

Experimentální část tohoto návrhu:

Dny 1-42: Adjuvantní dávka temozolomidu 75 mg/m2 po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií Den 42: Jediný intraarteriální mannitol ke zvýšení permeability hematoencefalické bariéry následovaný intraarteriálním jednorázovým podáním temozolomidu (počínaje 75 mg/m2 a až do 250 mg/m2) s následnou 4týdenní přestávkou Den 70: Udržovací dávka Temozolomidu 150 mg/m2 jednou denně po dobu 1-5 dnů 28denního cyklu po 6 cyklů

Proto experimentální aspekty tohoto léčebného plánu budou zahrnovat:

1. V den 42 budou subjekty nejprve léčeny mannitolem před infuzí chemoterapie (Manitol 25%; 3-10 ml po dobu 30 sekund), aby se narušila hematoencefalická bariéra. Tato technika byla použita u několika tisíc pacientů v předchozích studiích pro intraarteriální (IA) podávání chemoterapie pro maligní gliom.
2. Po přidání mannitolu zkoušející podají jednu dávku přípravku SIACI Temozolomide pacientům s gliomem vysokého stupně. Po jednocyklovém období pozorování pro hodnocení toxicity z IA infuze bude subjekt dostávat standardní perorální udržovací režim chemoterapie Temozolomide. Postup intraarteriální infuze bude proveden v celkové anestezii a bude probíhat standardní monitorování.

Algoritmus eskalace dávky je následující: Zkoušející použijí jednu intrakraniální superselektivní intraarteriální infuzi temozolomidu počínaje dávkou 75 mg/m2 u prvních tří pacientů. Za předpokladu, že během následujících 28 dnů po infuzi nedojde k žádné toxicitě omezující dávku, pacient poté zahájí standardní udržovací perorální chemoterapeutický režim Temozolomide. V této fázi I studie se dávky zvýší ze 75 na 100, na 150, 200 a nakonec na 250 mg/m2.

Většina pacientů s GBM je také sledována každé dva měsíce se sériovou anamnézou, neurologickými a fyzikálními vyšetřeními spolu se sériovým krevním obrazem, protrombinovým časem (PT), parciálním tromboplastinovým časem (PTT) a chemickými vyšetřeními. U většiny pacientů s GBM je navíc MRI prováděna každé dva cykly nebo přibližně každé dva měsíce k posouzení progrese nádoru. .

Vzhledem k tomu, že se jedná o studii fáze I, odpověď není primárním cílovým parametrem. Zkoušející však vyhodnotí odpověď na jednorázovou terapii IA Temozolomide pomocí MRI s injekcí kontrastu přibližně 4 týdny po infuzi. Sledování všech pacientů ve studii po léčbě IA Temozolomidem bude pokračovat až do progrese onemocnění nebo smrti. Přežití bude měřeno od doby podání dávky IA Temozolomide®. Vyšetřovatelé očekávají, že pacienti ve studii budou sledováni po dobu 12 měsíců.