Infusão cerebral intra-arterial superseletiva de temozolomida (Temodar) para tratamento de GBM e AA recém-diagnosticados

O padrão atual de tratamento para GBM recém-diagnosticado é radioterapia mais Temozolomida oral concomitante em doses de 75mg/m2 até 150mg/m2. Por causa da barreira hematoencefálica (BHE), onde as drogas não penetram bem nas paredes dos vasos sanguíneos para entrar no cérebro, ninguém sabe ao certo se essas drogas orais realmente entram no cérebro após a infusão. Estudos anteriores mostraram que a entrega intra-carótida (intra-arterial) é superior à entrega intravenosa ou oral padrão para aumentar a penetração da droga no cérebro. Técnicas anteriores usando infusão intra-arterial (intracarotídea) ainda não eram seletivas, pois a administração do medicamento ainda ia para todos os vasos sanguíneos do cérebro, de modo que os pacientes ainda apresentavam eventos adversos significativos, como cegueira. Técnicas mais recentes em neurorradiologia intervencionista permitiram uma entrega mais seletiva de cateteres na árvore arterial, onde as quimioterapias podem ser entregues sem o risco de efeitos adversos, como cegueira. Portanto, este estudo fará uma pergunta simples: é seguro administrar uma dose de Temozolomida por via intra-arterial usando essas técnicas de administração superseletivas, além da via oral padrão de administração? Isso não deve apenas aumentar a quantidade de medicamento que chega ao tumor, mas também poupar o paciente de muitos dos efeitos adversos de uma administração menos seletiva. Antes desta dose única de Temozolomida intra-arterial, o paciente também receberá uma dose de manitol que aumentará a permeabilidade da barreira hematoencefálica para melhorar a entrega do agente ao cérebro. Após esta dose única de manitol e Temozolomida, o paciente será avaliado por 4 semanas para avaliar a toxicidade. Se não houver toxicidade neste ponto, o paciente prosseguirá com a quimioterapia oral de manutenção com Temozolomida. Em resumo, este é um estudo de Fase I projetado para testar a segurança de uma dose única de administração intra-arterial de Temozolomida imediatamente após 42 dias de radioterapia/temozolomida oral e antes de iniciar a manutenção oral de Temozolomida.

Para resumir:

Padrão atual de terapia de cuidados:

Dias 1-42: Dose adjuvante de Temozolomida 75mg/m2 durante 42 dias concomitante com radioterapia focal Dia 42: Período de descanso de 4 semanas Dia 70: Dose de manutenção de Temozolomida 150mg/m2 uma vez por dia durante os Dias 1-5 de um ciclo de 28 dias durante 6 ciclos

Parte experimental desta proposta:

Dias 1-42: Dose adjuvante de Temozolomida 75mg/m2 por 42 dias concomitante com radioterapia focal Dia 42: Manitol intra-arterial único para aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica seguido de dose única intra-arterial de Temozolomida (começando em 75mg/m2 e até 250mg/m2) seguido de um período de descanso de 4 semanas Dia 70: Dose de manutenção de Temozolomida 150mg/m2 uma vez ao dia nos Dias 1-5 de um ciclo de 28 dias por 6 ciclos

Portanto, os aspectos experimentais deste plano de tratamento incluirão:

1. No dia 42, os indivíduos serão tratados primeiro com Manitol antes da infusão de quimioterapia (Manitol 25%; 3-10 mL por 30 segundos) para interromper a barreira hematoencefálica. Esta técnica tem sido utilizada em vários milhares de pacientes em estudos anteriores para administração intra-arterial (IA) de quimioterapia para glioma maligno.
2. Após a adição de manitol, os investigadores administrarão uma única dose SIACI de Temozolomida para pacientes com glioma de alto grau. Após um período de observação de um ciclo para avaliar a toxicidade da infusão IA, o indivíduo receberá o regime de manutenção oral padrão de quimioterapia com Temozolomida. O procedimento de infusão intra-arterial será realizado sob anestesia geral e haverá monitoramento padrão.

O algoritmo de escalonamento de dose é o seguinte: Os investigadores usarão uma única infusão intracraniana superseletiva intra-arterial de Temozolomida, começando com uma dose de 75 mg/m2 nos três primeiros pacientes. Assumindo que não há toxicidade limitante da dose durante os próximos 28 dias após a infusão, o paciente iniciará o regime de manutenção padrão de quimioterapia oral com Temozolomida. As doses serão aumentadas de 75 para 100, para 150, 200 e, finalmente, 250mg/m2 neste ensaio de Fase I.

A maioria dos pacientes com GBM também é monitorada a cada dois meses com histórico serial, exames neurológicos e físicos juntamente com hemogramas seriados, tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial (PTT) e químicas. Além disso, a maioria dos pacientes com GBM faz uma ressonância magnética a cada dois ciclos ou aproximadamente a cada dois meses para avaliar a progressão do tumor. .

Como este é um estudo de Fase I, a resposta não é um ponto final primário. No entanto, os investigadores avaliarão a resposta à terapia IA única de Temozolomida com uma ressonância magnética com a injeção de contraste aproximadamente 4 semanas após a infusão. O acompanhamento de todos os pacientes no estudo após a terapia IA de Temozolomida continuará até a progressão da doença ou morte. A sobrevida será medida a partir do momento da dose de IA Temozolomida®. Os investigadores esperam que os pacientes do estudo sejam monitorados por 12 meses.