超选择性动脉内脑灌注替莫唑胺（Temodar）治疗初诊 GBM 和 AA

新诊断的 GBM 的当前护理标准是放疗加伴随口服剂量为 75mg/m2 至 150mg/m2 的替莫唑胺。 由于存在血脑屏障 (BBB)，药物无法很好地穿透血管壁进入大脑，因此没有人确切知道这些口服药物在输注后是否真的进入了大脑。 先前的研究表明，颈动脉内（intra-arterial）给药在增加药物对大脑的渗透方面优于标准的静脉内或口服给药。 以前使用动脉内（颈动脉内）输注的技术仍然是非选择性的，因为药物输送仍然会到达大脑中的所有血管，因此患者仍然会出现严重的不良事件，例如失明。 介入神经放射学中的新技术允许更有选择性地将导管输送到动脉树中，在动脉树中可以进行化疗，而不会产生失明等不利影响的风险。 因此，该试验将提出一个简单的问题：除了标准口服给药途径之外，使用这些超选择性给药技术动脉内给药替莫唑胺是否安全？ 这不仅应该增加到达肿瘤的药物量，而且还可以使患者避免因选择性较低的给药而产生的许多不良反应。 在单剂量动脉内注射替莫唑胺之前，患者还将接受一剂甘露醇，这会增加血脑屏障的通透性，从而改善药物向大脑的输送。 在甘露醇和替莫唑胺单次给药后，将对患者进行 4 周评估以评估毒性。 如果此时没有毒性，则患者将继续口服替莫唑胺维持化疗。 总之，这是一项 I 期试验，旨在测试在放疗/口服替莫唑胺 42 天后和开始口服维持替莫唑胺之前立即进行单剂量动脉内给药替莫唑胺的安全性。

总结一下：

目前的护理治疗标准：

第 1-42 天：辅助剂量的替莫唑胺 75mg/m2，持续 42 天，同时进行局部放疗 第 42 天：4 周休息期 第 70 天：维持剂量的替莫唑胺 150mg/m2，每天一次，持续 28 天周期的第 1-5 天，持续 6周期

该提案的实验部分：

第 1-42 天：替莫唑胺辅助剂量 75mg/m2，持续 42 天，同时进行局灶性放疗 第 42 天：单次动脉内注射甘露醇以增加血脑屏障的通透性，然后动脉内单次注射替莫唑胺（起始剂量为 75mg/m2和高达 250 毫克/平方米），然后是 4 周的休息期 第 70 天：替莫唑胺维持剂量 150 毫克/平方米，每天一次，持续 28 天周期的第 1-5 天，共 6 个周期

因此，该治疗计划的实验方面将包括：

1. 在第 42 天，受试者将在化疗输注前首先接受甘露醇治疗（甘露醇 25%；3-10 毫升，持续 30 秒）以破坏血脑屏障。 在以前的研究中，这项技术已用于数千名患者，用于恶性神经胶质瘤的动脉内 (IA) 化疗。
2. 添加甘露醇后，研究人员将为高级别神经胶质瘤患者提供单次 SIACI 剂量的替莫唑胺。 在评估 IA 输注毒性的一个周期观察期后，受试者将接受替莫唑胺化疗的标准口服维持方案。 动脉内输注程序将在全身麻醉下进行，并进行标准监测。

剂量递增算法如下：研究人员将使用单次颅内超选择性动脉内输注替莫唑胺，前三名患者的起始剂量为 75mg/m2。 假设在输注后的接下来 28 天内没有剂量限制性毒性，则患者将开始标准维持口服替莫唑胺化疗方案。 在此 I 期试验中，剂量将从 75 增加到 100，再增加到 150、200，最后增加到 250 mg/m2。

大多数 GBM 患者还每两个月监测一次连续病史、神经系统和身体检查以及连续血细胞计数、凝血酶原时间 (PT)、部分凝血活酶时间 (PTT) 和化学。 此外，大多数 GBM 患者每两个周期或大约每两个月进行一次 MRI，以评估肿瘤进展。 .

由于这是 I 期试验，因此反应不是主要终点。 然而，研究人员将在输注后约 4 周通过 MRI 评估对一次性 IA 替莫唑胺治疗的反应，并注射造影剂。 在 IA 替莫唑胺治疗后，将继续对试验中的所有患者进行随访，直至疾病进展或死亡。 将从 IA 剂量的时间开始测量存活率。 研究人员希望对试验中的患者进行 12 个月的监测。