Superselectieve intra-arteriële cerebrale infusie van temozolomide (Temodar) voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde GBM en AA

De huidige zorgstandaard voor nieuw gediagnosticeerde GBM is radiotherapie plus gelijktijdige orale temozolomide in doses van 75 mg/m2 tot 150 mg/m2. Vanwege de bloed-hersenbarrière (BBB), waar medicijnen de wanden van bloedvaten niet goed doordringen om in de hersenen te komen, weet niemand zeker of deze orale medicijnen na infusie daadwerkelijk in de hersenen terechtkomen. Eerdere studies hebben aangetoond dat intra-halsslagader (intra-arteriële) toediening superieur is aan standaard intraveneuze of orale toediening voor het verhogen van de penetratie van het geneesmiddel naar de hersenen. Eerdere technieken die intra-arteriële (intracarotis) infusie gebruikten, waren nog steeds niet-selectief, aangezien de medicijnafgifte nog steeds naar alle bloedvaten in de hersenen ging, dus patiënten hadden nog steeds significante bijwerkingen, zoals blindheid. Nieuwere technieken in interventionele neuroradiologie hebben een meer selectieve plaatsing van katheters in de arteriële boom mogelijk gemaakt, waar chemotherapieën kunnen worden toegediend zonder het risico van nadelige effecten zoals blindheid. Daarom stelt deze proef één simpele vraag: is het veilig om een ​​dosis Temozolomide intra-arterieel toe te dienen met behulp van deze superselectieve toedieningstechnieken naast de standaard orale toedieningsweg? Dit zou niet alleen de hoeveelheid geneesmiddel die de tumor bereikt, moeten verhogen, maar zou de patiënt ook veel van de nadelige effecten van een minder selectieve toediening moeten besparen. Voorafgaand aan deze enkelvoudige dosis intra-arterieel Temozolomide krijgt de patiënt ook een dosis mannitol die de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière zal verhogen om de afgifte van het middel aan de hersenen te verbeteren. Na deze enkelvoudige dosis mannitol en Temozolomide wordt de patiënt gedurende 4 weken geëvalueerd op toxiciteit. Als er op dit moment geen toxiciteit is, gaat de patiënt verder met orale Temozolomide-onderhoudstherapie. Samengevat, dit is een Fase I-studie die is opgezet om de veiligheid te testen van een enkelvoudige dosis intra-arteriële toediening van Temozolomide onmiddellijk na 42 dagen radiotherapie/oraal temozolomide en voorafgaand aan het starten van oraal onderhoud Temozolomide.

Samenvatten:

Huidige standaard van zorgtherapie:

Dag 1-42: Adjuvante dosis Temozolomide 75 mg/m2 gedurende 42 dagen gelijktijdig met focale radiotherapie Dag 42: Rustperiode van 4 weken Dag 70: Onderhoudsdosis Temozolomide 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende Dag 1-5 van een cyclus van 28 dagen gedurende 6 cycli

Experimenteel deel van dit voorstel:

Dag 1-42: Adjuvante dosis Temozolomide 75 mg/m2 gedurende 42 dagen gelijktijdig met focale radiotherapie Dag 42: Eenmalige intra-arteriële mannitol om de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière te verhogen, gevolgd door een enkele intra-arteriële dosis Temozolomide (beginnend bij 75 mg/m2) en tot 250 mg/m2) gevolgd door een rustperiode van 4 weken Dag 70: Onderhoudsdosis Temozolomide 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende dag 1-5 van een cyclus van 28 dagen gedurende 6 cycli

Daarom omvatten de experimentele aspecten van dit behandelplan:

1. Op dag 42 zullen proefpersonen eerst worden behandeld met mannitol voorafgaand aan chemotherapie-infusie (mannitol 25%; 3-10 ml gedurende 30 seconden) om de bloed-hersenbarrière te verstoren. Deze techniek is in eerdere onderzoeken bij enkele duizenden patiënten gebruikt voor de intra-arteriële (IA) toediening van chemotherapie voor kwaadaardig glioom.
2. Na toevoeging van mannitol zullen de onderzoekers een enkele SIACI-dosis Temozolomide toedienen aan patiënten met hooggradig glioom. Na een observatieperiode van één cyclus om de toxiciteit van de IA-infusie te beoordelen, krijgt de proefpersoon het standaard orale onderhoudsregime van Temozolomide-chemotherapie. De intra-arteriële infusieprocedure zal worden uitgevoerd onder algemene anesthesie en er zal standaardcontrole plaatsvinden.

Het algoritme voor dosisescalatie is als volgt: De onderzoekers zullen een enkelvoudige intracraniale superselectieve intra-arteriële infusie van Temozolomide gebruiken, beginnend met een dosis van 75 mg/m2 bij de eerste drie patiënten. Ervan uitgaande dat er geen dosisbeperkende toxiciteit is gedurende de volgende 28 dagen na de infusie, zal de patiënt beginnen met de standaard orale Temozolomide-chemotherapie. De doses zullen worden verhoogd van 75 naar 100, naar 150, 200 en uiteindelijk 250 mg/m2 in deze Fase I-studie.

De meeste patiënten met GBM worden ook elke twee maanden gecontroleerd met een seriële anamnese, neurologisch en lichamelijk onderzoek, samen met seriële bloedtellingen, protrombinetijd (PT), partiële tromboplastinetijd (PTT) en chemie. Bovendien wordt bij de meeste patiënten met GBM elke twee cycli of ongeveer elke twee maanden een MRI uitgevoerd om de tumorprogressie te beoordelen. .

Aangezien dit een fase I-onderzoek is, is respons geen primair eindpunt. De onderzoekers zullen de respons op de eenmalige IA Temozolomide-therapie echter ongeveer 4 weken na de infusie evalueren met een MRI met contrastinjectie. Follow-up van alle patiënten in het onderzoek na de IA Temozolomide-therapie zal worden voortgezet tot ziekteprogressie of overlijden. Overleving wordt gemeten vanaf het tijdstip van de dosis IA Temozolomide®. De onderzoekers verwachten dat patiënten in het onderzoek gedurende 12 maanden worden gevolgd.