Infusión cerebral intraarterial superselectiva de temozolomida (Temodar) para el tratamiento de GBM y AA recién diagnosticados

El estándar de atención actual para GBM recién diagnosticado es la radioterapia más temozolomida oral concomitante en dosis de 75 mg/m2 hasta 150 mg/m2. Debido a la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés), donde los medicamentos no penetran bien las paredes de los vasos sanguíneos para llegar al cerebro, nadie sabe con seguridad si estos medicamentos orales realmente llegan al cerebro después de la infusión. Estudios previos han demostrado que la administración dentro de la arteria carótida (intraarterial) es superior a la administración intravenosa u oral estándar para aumentar la penetración del fármaco en el cerebro. Las técnicas anteriores que usaban la infusión intraarterial (intracarotídea) todavía no eran selectivas, ya que la administración del fármaco aún llegaba a todos los vasos sanguíneos del cerebro, por lo que los pacientes aún presentaban eventos adversos significativos, como la ceguera. Las técnicas más nuevas en neurorradiología intervencionista han permitido una entrega más selectiva de catéteres en el árbol arterial donde se pueden administrar quimioterapias sin el riesgo de efectos adversos como la ceguera. Por lo tanto, este ensayo planteará una pregunta sencilla: ¿es seguro administrar una dosis de temozolomida por vía intraarterial utilizando estas técnicas de administración súper selectivas además de la vía de administración oral estándar? Esto no solo debería aumentar la cantidad de fármaco que llega al tumor, sino que también evitaría al paciente muchos de los efectos adversos de una administración menos selectiva. Antes de esta dosis única de temozolomida intraarterial, el paciente también recibirá una dosis de manitol que aumentará la permeabilidad de la barrera hematoencefálica para mejorar la entrega del agente al cerebro. Después de esta dosis única de manitol y temozolomida, el paciente será evaluado durante 4 semanas para evaluar la toxicidad. Si no hay toxicidad en este punto, entonces el paciente continuará con la quimioterapia oral de mantenimiento con temozolomida. En resumen, este es un ensayo de fase I que está diseñado para probar la seguridad de una dosis única de administración intraarterial de temozolomida inmediatamente después de 42 días de radioterapia/temozolomida oral y antes de comenzar el mantenimiento oral con temozolomida.

Para resumir:

Terapia estándar de atención actual:

Días 1-42: dosis adyuvante de temozolomida 75 mg/m2 durante 42 días concomitante con radioterapia focal Día 42: período de descanso de 4 semanas Día 70: dosis de mantenimiento de temozolomida 150 mg/m2 una vez al día durante los días 1-5 de un ciclo de 28 días durante 6 ciclos

Parte experimental de esta propuesta:

Días 1-42: Dosis adyuvante de Temozolomida 75 mg/m2 durante 42 días concomitante con radioterapia focal Día 42: Manitol intraarterial único para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica seguido de una dosis única de Temozolomida intraarterial (a partir de 75 mg/m2 y hasta 250 mg/m2) seguido de un período de descanso de 4 semanas Día 70: dosis de mantenimiento de 150 mg/m2 de temozolomida una vez al día durante los días 1 a 5 de un ciclo de 28 días durante 6 ciclos

Por lo tanto, los aspectos experimentales de este plan de tratamiento incluirán:

1. El día 42, los sujetos serán tratados primero con manitol antes de la infusión de quimioterapia (manitol al 25 %; 3-10 ml durante 30 segundos) para romper la barrera hematoencefálica. Esta técnica se ha utilizado en varios miles de pacientes en estudios previos para la administración intraarterial (IA) de quimioterapia para el glioma maligno.
2. Luego de agregar manitol, los investigadores administrarán una dosis única de SIACI de temozolomida para pacientes con glioma de alto grado. Después de un período de observación de un ciclo para evaluar la toxicidad de la infusión IA, el sujeto recibirá el régimen de mantenimiento oral estándar de quimioterapia con temozolomida. El procedimiento de infusión intraarterial se realizará bajo anestesia general y se realizará un control estándar.

El algoritmo de escalada de dosis es el siguiente: Los investigadores utilizarán una única infusión intraarterial superselectiva intracraneal de temozolomida, comenzando con una dosis de 75 mg/m2 en los tres primeros pacientes. Suponiendo que no haya toxicidad limitante de la dosis durante los siguientes 28 días después de la infusión, el paciente comenzará el régimen de quimioterapia oral de mantenimiento estándar con temozolomida. Las dosis aumentarán de 75 a 100, a 150, 200 y finalmente a 250 mg/m2 en este ensayo de Fase I.

La mayoría de los pacientes con GBM también son monitoreados cada dos meses con antecedentes seriados, exámenes neurológicos y físicos junto con hemogramas seriados, tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y químicas. Además, a la mayoría de los pacientes con GBM se les realiza una resonancia magnética cada dos ciclos o aproximadamente cada dos meses para evaluar la progresión del tumor. .

Dado que este es un ensayo de Fase I, la respuesta no es un criterio de valoración principal. Sin embargo, los investigadores evaluarán la respuesta a la terapia única con temozolomida IA ​​con una resonancia magnética con la inyección de contraste aproximadamente 4 semanas después de la infusión. El seguimiento de todos los pacientes en el ensayo después de la terapia con temozolomida IA ​​continuará hasta la progresión de la enfermedad o la muerte. La supervivencia se medirá desde el momento de la dosis de IA Temozolomide®. Los investigadores esperan que los pacientes del ensayo sean monitoreados durante 12 meses.