Super-selektiv intraarteriel cerebral infusion af temozolomid (Temodar) til behandling af nyligt diagnosticeret GBM og AA

Den nuværende standard for behandling af nydiagnosticeret GBM er strålebehandling plus samtidig oral Temozolomide i doser på 75 mg/m2 op til 150 mg/m2. På grund af blodhjernebarrieren (BBB), hvor lægemidler ikke trænger godt ind i blodkarvæggene for at komme ind i hjernen, ved ingen med sikkerhed, om disse orale lægemidler rent faktisk kommer ind i hjernen efter infusion. Tidligere undersøgelser har vist, at intra-carotis arterie (intra-arteriel) levering er overlegen i forhold til standard intravenøs eller oral levering for at øge penetrationen af ​​lægemiddel til hjernen. Tidligere teknikker, der brugte intraarteriel (intracarotid) infusion, var stadig ikke-selektive, da lægemiddellevering stadig gik til alle blodkar i hjernen, så patienterne stadig havde betydelige bivirkninger, såsom blindhed. Nyere teknikker inden for interventionel neuroradiologi har muliggjort en mere selektiv levering af katetre ind i det arterielle træ, hvor kemoterapier kan leveres uden risiko for uønskede påvirkninger såsom blindhed. Derfor vil dette forsøg stille et enkelt spørgsmål: Er det sikkert at indgive en dosis Temozolomide intraarterielt ved brug af disse superselektive leveringsteknikker ud over den almindelige orale administrationsvej? Dette bør ikke kun øge mængden af ​​lægemiddel, der kommer til tumoren, men også skåne patienten for mange af de negative virkninger fra en mindre selektiv levering. Forud for denne enkeltdosis af intraarterielt temozolomid vil patienten også modtage en dosis mannitol, der vil øge permeabiliteten af ​​blod-hjernebarrieren for at forbedre leveringen af ​​midlet til hjernen. Efter denne enkeltdosis af mannitol og temozolomid vil patienten blive evalueret i 4 uger for at vurdere for toksicitet. Hvis der ikke er nogen toksicitet på dette tidspunkt, vil patienten fortsætte med oral vedligeholdelse Temozolomide kemoterapi. Sammenfattende er dette et fase I-forsøg, der er designet til at teste sikkerheden af ​​en enkelt dosis intraarteriel administration af Temozolomid umiddelbart efter 42 dages strålebehandling/oral temozolomid og før påbegyndelse af oral vedligeholdelse af Temozolomide.

At opsummere:

Nuværende standardbehandlingsterapi:

Dage 1-42: Adjuverende dosis af Temozolomide 75 mg/m2 i 42 dage samtidig med fokal strålebehandling Dag 42: 4 ugers hvileperiode Dag 70: Vedligeholdelsesdosis af Temozolomide 150 mg/m2 én gang dagligt i dag 1-5 af en 28 dages cyklus i 6 cyklusser

Eksperimentel del af dette forslag:

Dag 1-42: Adjuverende dosis af Temozolomide 75 mg/m2 i 42 dage samtidig med fokal strålebehandling Dag 42: Enkelt intraarteriel mannitol for at øge permeabiliteten af ​​blod-hjernebarrieren efterfulgt af intraarteriel Temozolomid enkeltdosis (startende ved 25 mg/mg/ og op til 250 mg/m2) efterfulgt af 4 ugers hvileperiode Dag 70: Vedligeholdelsesdosis af Temozolomide 150 mg/m2 én gang dagligt i dag 1-5 i en 28-dages cyklus i 6 cyklusser

Derfor vil de eksperimentelle aspekter af denne behandlingsplan omfatte:

1. På dag 42 vil forsøgspersonerne først blive behandlet med Mannitol før kemoterapiinfusion (Mannitol 25 %; 3-10 ml i 30 sekunder) for at forstyrre blod-hjernebarrieren. Denne teknik er blevet brugt i flere tusinde patienter i tidligere undersøgelser til intraarteriel (IA) levering af kemoterapi til malignt gliom.
2. Efter tilføjelsen af ​​mannitol vil efterforskerne levere en enkelt SIACI-dosis af Temozolomide til patienter med højgradigt gliom. Efter en observationsperiode på én cyklus for at vurdere for toksicitet fra IA-infusionen, vil forsøgspersonen modtage den standard orale vedligeholdelsesbehandling af Temozolomide kemoterapi. Den intraarterielle infusionsprocedure vil blive udført under generel anæstesi, og standardovervågning vil finde sted.

Dosiseskaleringsalgoritmen er som følger: Efterforskerne vil bruge en enkelt intrakraniel superselektiv intraarteriel infusion af Temozolomide, startende ved en dosis på 75 mg/m2 i de første tre patienter. Forudsat at der ikke er nogen dosisbegrænsende toksicitet i løbet af de næste 28 dage efter infusionen, vil patienten derefter påbegynde standard vedligeholdelsesbehandling med oral Temozolomid-kemoterapi. Doserne vil blive eskaleret fra 75 til 100, til 150, 200 og til sidst 250 mg/m2 i dette fase I-forsøg.

De fleste patienter med GBM monitoreres også hver anden måned med seriel anamnese, neurologiske og fysiske undersøgelser sammen med serielle blodtællinger, protrombintid (PT), partiel tromboplastintid (PTT) og kemi. Derudover får de fleste patienter med GBM foretaget en MR hver anden cyklus eller cirka hver anden måned for at vurdere tumorprogression. .

Da dette er et fase I-forsøg, er respons ikke et primært endepunkt. Imidlertid vil efterforskerne evaluere respons på den engangs IA Temozolomid-behandling med en MR med injektion af kontrast ca. 4 uger efter infusion. Opfølgning af alle patienter i forsøget efter IA Temozolomid-behandlingen vil fortsætte indtil sygdomsprogression eller død. Overlevelse vil blive målt fra tidspunktet for dosis af IA Temozolomide®. Efterforskerne forventer, at patienter i forsøget overvåges i 12 måneder.