Superselektywny dotętniczy mózgowy wlew temozolomidu (Temodar) do leczenia nowo zdiagnozowanego GBM i AA

Obecnym standardem postępowania w przypadku nowo rozpoznanego GBM jest radioterapia z jednoczesnym podawaniem doustnym temozolomidu w dawkach od 75 mg/m2 do 150 mg/m2. Ze względu na barierę krew-mózg (BBB), przez którą leki nie przenikają dobrze przez ściany naczyń krwionośnych, aby dostać się do mózgu, nikt nie wie na pewno, czy te doustne leki rzeczywiście dostają się do mózgu po infuzji. Wcześniejsze badania wykazały, że podawanie do tętnicy szyjnej (dotętniczej) przewyższa standardowe podawanie dożylne lub doustne w zwiększaniu penetracji leku do mózgu. Poprzednie techniki wykorzystujące wlew dotętniczy (do tętnicy szyjnej) nadal były nieselektywne, ponieważ podawanie leku nadal docierało do wszystkich naczyń krwionośnych w mózgu, więc pacjenci nadal mieli poważne zdarzenia niepożądane, takie jak ślepota. Nowsze techniki w neuroradiologii interwencyjnej pozwoliły na bardziej selektywne wprowadzanie cewników do drzewa tętniczego, gdzie chemioterapia może być dostarczana bez ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, takich jak ślepota. Dlatego w tej próbie należy zadać jedno proste pytanie: Czy podanie dawki temozolomidu dotętniczo przy użyciu tych superselektywnych technik podawania oprócz standardowej doustnej drogi podawania jest bezpieczne? Powinno to nie tylko zwiększyć ilość leku, który dostaje się do guza, ale także oszczędzić pacjentowi wielu działań niepożądanych związanych z mniej selektywnym podawaniem. Przed tą pojedynczą dawką dotętniczego temozolomidu pacjent otrzyma również dawkę mannitolu, która zwiększy przepuszczalność bariery krew-mózg, aby poprawić dostarczanie środka do mózgu. Po tej pojedynczej dawce mannitolu i temozolomidu pacjent będzie oceniany przez 4 tygodnie w celu oceny toksyczności. Jeśli w tym momencie nie ma toksyczności, pacjent przejdzie doustną chemioterapię podtrzymującą temozolomidem. Podsumowując, jest to badanie fazy I, którego celem jest zbadanie bezpieczeństwa pojedynczej dawki dotętniczego podania temozolomidu bezpośrednio po 42 dniach radioterapii/doustnego podawania temozolomidu i przed rozpoczęciem doustnego leczenia podtrzymującego temozolomidem.

Podsumowując:

Aktualny standard terapii pielęgnacyjnej:

Dni 1-42: Dawka uzupełniająca temozolomidu 75 mg/m2 pc. przez 42 dni w skojarzeniu z radioterapią ogniskową. Dzień 42: 4-tygodniowa przerwa. Dzień 70: Dawka podtrzymująca temozolomidu 150 mg/m2 pc. raz na dobę przez dni 1-5 z 28-dniowego cyklu przez 6 dni. cykle

Eksperymentalna część tej propozycji:

Dni 1-42: Adjuwantowa dawka temozolomidu 75 mg/m2 pc. przez 42 dni w skojarzeniu z radioterapią ogniskową. Dzień 42: Pojedynczy mannitol dotętniczy w celu zwiększenia przepuszczalności bariery krew-mózg, a następnie pojedyncza dawka temozolomidu dotętniczego (zaczynając od 75 mg/m2 pc. i do 250 mg/m2), po czym następuje 4-tygodniowa przerwa. Dzień 70: Dawka podtrzymująca temozolomidu 150 mg/m2 raz na dobę przez dni 1-5 28-dniowego cyklu przez 6 cykli

Dlatego też eksperymentalne aspekty tego planu leczenia będą obejmować:

1. W dniu 42, osobniki będą najpierw leczone mannitolem przed infuzją chemioterapii (mannitol 25%; 3-10 ml przez 30 sekund) w celu przerwania bariery krew-mózg. Ta technika została zastosowana u kilku tysięcy pacjentów we wcześniejszych badaniach dotyczących dotętniczego (IA) dostarczania chemioterapii dla glejaka złośliwego.
2. Po dodaniu mannitolu badacze podają pojedynczą dawkę SIACI temozolomidu pacjentom z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Po jednym cyklu obserwacji w celu oceny toksyczności infuzji IA, osobnik otrzyma standardowy doustny schemat chemioterapii podtrzymującej temozolomidem. Procedura infuzji dotętniczej zostanie przeprowadzona w znieczuleniu ogólnym i zapewnione zostanie standardowe monitorowanie.

Algorytm zwiększania dawki jest następujący: Badacze zastosują pojedynczy wewnątrzczaszkowy superselektywny wlew dotętniczy temozolomidu, zaczynając od dawki 75 mg/m2 u pierwszych trzech pacjentów. Zakładając, że w ciągu następnych 28 dni po infuzji nie wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę, pacjent rozpocznie standardowy podtrzymujący schemat doustnej chemioterapii temozolomidem. Dawki zostaną zwiększone z 75 do 100, do 150, 200 i ostatecznie 250 mg/m2 w tym badaniu I fazy.

Większość pacjentów z GBM jest również monitorowana co dwa miesiące z wywiadem, badaniami neurologicznymi i fizykalnymi wraz z seryjną morfologią krwi, czasem protrombinowym (PT), czasem częściowej tromboplastyny ​​(PTT) i chemią. Ponadto u większości pacjentów z GBM wykonuje się MRI co dwa cykle lub mniej więcej co dwa miesiące w celu oceny progresji nowotworu. .

Ponieważ jest to badanie I fazy, odpowiedź nie jest pierwszorzędowym punktem końcowym. Jednak badacze ocenią odpowiedź na jednorazową terapię temozolomidem IA za pomocą MRI z wstrzyknięciem kontrastu około 4 tygodnie po infuzji. Obserwacja wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu po terapii IA temozolomidem będzie kontynuowana do progresji choroby lub zgonu. Przeżycie będzie mierzone od czasu podania dawki IA Temozolomide®. Badacze spodziewają się, że pacjenci biorący udział w badaniu będą monitorowani przez 12 miesięcy.