Суперселективная внутриартериальная церебральная инфузия темозоломида (темодар) для лечения впервые диагностированной ГБМ и АА

В настоящее время стандартом лечения впервые диагностированной глиобластомы является лучевая терапия в сочетании с пероральным приемом темозоломида в дозах от 75 мг/м2 до 150 мг/м2. Из-за гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), когда лекарства плохо проникают через стенки кровеносных сосудов, чтобы попасть в мозг, никто точно не знает, действительно ли эти пероральные препараты попадают в мозг после инфузии. Предыдущие исследования показали, что доставка через сонную артерию (внутриартериально) превосходит стандартную внутривенную или пероральную доставку для увеличения проникновения лекарства в мозг. Предыдущие методы с использованием внутриартериальной (внутрикаротидной) инфузии по-прежнему были неселективными, поскольку доставка лекарства по-прежнему поступала во все кровеносные сосуды головного мозга, поэтому у пациентов по-прежнему наблюдались серьезные побочные эффекты, такие как слепота. Новые методы в интервенционной нейрорадиологии позволили более избирательно доставлять катетеры в артериальное дерево, где можно проводить химиотерапию без риска побочных эффектов, таких как слепота. Таким образом, в этом испытании будет поставлен один простой вопрос: безопасно ли вводить дозу темозоломида внутриартериально с использованием этих сверхселективных методов доставки в дополнение к стандартному пероральному способу введения? Это должно не только увеличить количество препарата, попадающего в опухоль, но и избавить пациента от многих побочных эффектов менее селективной доставки. Перед этой разовой дозой внутриартериального темозоломида пациент также получит дозу маннита, которая повысит проницаемость гематоэнцефалического барьера для улучшения доставки агента в мозг. После этой однократной дозы маннитола и темозоломида пациент будет обследован в течение 4 недель для оценки токсичности. Если в этот момент токсичности нет, пациенту назначают пероральную поддерживающую химиотерапию темозоломидом. Таким образом, это исследование фазы I, предназначенное для проверки безопасности однократной внутриартериальной доставки темозоломида сразу после 42 дней лучевой терапии/перорального приема темозоломида и до начала поддерживающей пероральной терапии темозоломидом.

Обобщить:

Текущий стандарт терапии:

Дни 1–42: адъювантная доза темозоломида 75 мг/м2 в течение 42 дней одновременно с фокальной лучевой терапией. День 42: 4-недельный период отдыха. День 70: поддерживающая доза темозоломида 150 мг/м2 один раз в день в дни 1–5 28-дневного цикла в течение 6 дней. циклы

Экспериментальная часть этого предложения:

Дни 1–42: Адъювантная доза темозоломида 75 мг/м2 в течение 42 дней одновременно с фокальной лучевой терапией. День 42: однократное внутриартериальное введение маннитола для повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера с последующим однократным внутриартериальным введением темозоломида (начиная с 75 мг/м2). и до 250 мг/м2) с последующим 4-недельным периодом отдыха. День 70: Поддерживающая доза темозоломида 150 мг/м2 один раз в день в течение 1-5 дней 28-дневного цикла в течение 6 циклов.

Поэтому экспериментальные аспекты этого плана лечения будут включать:

1. На 42-й день субъекты сначала будут лечиться маннитом перед инфузией химиотерапии (маннитол 25%; 3-10 мл в течение 30 секунд), чтобы разрушить гематоэнцефалический барьер. Этот метод использовался у нескольких тысяч пациентов в предыдущих исследованиях для внутриартериальной (IA) доставки химиотерапии при злокачественной глиоме.
2. После добавления маннита исследователи введут одну дозу SIACI темозоломида для пациентов с глиомой высокой степени злокачественности. После периода наблюдения в течение одного цикла для оценки токсичности инфузии IA субъект будет получать стандартный пероральный поддерживающий режим химиотерапии темозоломидом. Процедура внутриартериальной инфузии будет проводиться под общей анестезией и будет проводиться стандартный мониторинг.

Алгоритм повышения дозы следующий: исследователи будут использовать однократное внутричерепное суперселективное внутриартериальное вливание темозоломида, начиная с дозы 75 мг/м2 у первых трех пациентов. Предполагая, что в течение следующих 28 дней после инфузии не будет токсичности, ограничивающей дозу, пациент затем начнет стандартный поддерживающий пероральный режим химиотерапии темозоломидом. Дозы будут увеличены с 75 до 100, 150, 200 и, наконец, 250 мг/м2 в этом испытании фазы I.

Большинство пациентов с глиобластомой также контролируются каждые два месяца с серийным сбором анамнеза, неврологическим и физикальным обследованиями вместе с серийными анализами крови, протромбиновым временем (ПВ), частичным тромбопластиновым временем (ЧТВ) и биохимическими исследованиями. Кроме того, большинству пациентов с глиобластомой МРТ проводят каждые два цикла или приблизительно каждые два месяца для оценки прогрессирования опухоли. .

Поскольку это испытание фазы I, ответ не является основной конечной точкой. Тем не менее, исследователи будут оценивать ответ на однократную терапию темозоломидом IA с помощью МРТ с инъекцией контраста примерно через 4 недели после инфузии. Последующее наблюдение за всеми пациентами в исследовании после терапии темозоломидом IA будет продолжаться до прогрессирования заболевания или смерти. Выживаемость будет измеряться с момента введения дозы темозоломида® внутрибрюшинно. Исследователи ожидают, что пациенты, участвующие в исследовании, будут находиться под наблюдением в течение 12 месяцев.