Infusione cerebrale intraarteriosa super selettiva di temozolomide (Temodar) per il trattamento di GBM e AA di nuova diagnosi

L'attuale standard di cura per il GBM di nuova diagnosi è la radioterapia più Temozolomide orale concomitante di dosi da 75 mg/m2 fino a 150 mg/m2. A causa della barriera emato-encefalica (BBB) ​​in cui i farmaci non penetrano bene nelle pareti dei vasi sanguigni per entrare nel cervello, nessuno sa con certezza se questi farmaci orali entrino effettivamente nel cervello dopo l'infusione. Precedenti studi hanno dimostrato che la somministrazione intra-arteriosa (intra-arteriosa) è superiore alla somministrazione endovenosa o orale standard per aumentare la penetrazione del farmaco nel cervello. Le tecniche precedenti che utilizzavano l'infusione intra arteriosa (intracarotidea) erano ancora non selettive poiché la somministrazione del farmaco andava ancora a tutti i vasi sanguigni nel cervello, quindi i pazienti avevano ancora eventi avversi significativi, come la cecità. Tecniche più recenti nella neuroradiologia interventistica hanno consentito un rilascio più selettivo dei cateteri nell'albero arterioso dove le chemioterapie possono essere erogate senza il rischio di effetti avversi come la cecità. Pertanto, questo studio porrà una semplice domanda: è sicuro somministrare una dose di Temozolomide per via intraarteriosa utilizzando queste tecniche di somministrazione superselettive in aggiunta alla via di somministrazione orale standard? Ciò dovrebbe non solo aumentare la quantità di farmaco che arriva al tumore, ma anche risparmiare al paziente molti degli effetti avversi derivanti da una somministrazione meno selettiva. Prima di questa singola dose di Temozolomide intra-arteriosa, il paziente riceverà anche una dose di mannitolo che aumenterà la permeabilità della barriera ematoencefalica per migliorare il rilascio dell'agente al cervello. Dopo questa singola dose di mannitolo e temozolomide, il paziente verrà valutato per 4 settimane per valutare la tossicità. Se a questo punto non c'è tossicità, il paziente procederà con la chemioterapia orale di mantenimento con temozolomide. In sintesi, si tratta di uno studio di fase I progettato per testare la sicurezza di una singola dose di somministrazione intra-arteriosa di temozolomide immediatamente dopo 42 giorni di radioterapia/temozolomide orale e prima di iniziare il mantenimento orale con temozolomide.

Riassumere:

Attuale terapia standard di cura:

Giorni 1-42: Dose adiuvante di Temozolomide 75 mg/m2 per 42 giorni in concomitanza con radioterapia focale Giorno 42: Periodo di riposo di 4 settimane Giorno 70: Dose di mantenimento di Temozolomide 150 mg/m2 una volta al giorno per i Giorni 1-5 di un ciclo di 28 giorni per 6 cicli

Parte sperimentale di questa proposta:

Giorni 1-42: dose adiuvante di Temozolomide 75 mg/m2 per 42 giorni in concomitanza con radioterapia focale Giorno 42: singolo mannitolo intra-arterioso per aumentare la permeabilità della barriera ematoencefalica seguito da una singola dose intra-arteriosa di temozolomide (a partire da 75 mg/m2 e fino a 250 mg/m2) seguito da un periodo di riposo di 4 settimane Giorno 70: Dose di mantenimento di Temozolomide 150 mg/m2 una volta al giorno per i giorni 1-5 di un ciclo di 28 giorni per 6 cicli

Pertanto gli aspetti sperimentali di questo piano di trattamento includeranno:

1. Il giorno 42, i soggetti verranno prima trattati con mannitolo prima dell'infusione chemioterapica (mannitolo 25%; 3-10 ml per 30 secondi) al fine di interrompere la barriera ematoencefalica. Questa tecnica è stata utilizzata in diverse migliaia di pazienti in studi precedenti per la somministrazione intraarteriosa (IA) di chemioterapia per glioma maligno.
2. Dopo l'aggiunta di mannitolo, gli investigatori consegneranno una singola dose SIACI di Temozolomide per i pazienti con glioma di alto grado. Dopo un periodo di osservazione di un ciclo per valutare la tossicità dell'infusione di IA, il soggetto riceverà il regime di mantenimento orale standard della chemioterapia con temozolomide. La procedura di infusione intra-arteriosa verrà eseguita in anestesia generale e si verificherà un monitoraggio standard.

L'algoritmo di aumento della dose è il seguente: gli investigatori utilizzeranno una singola infusione intra-arteriosa intracranica superselettiva di Temozolomide, a partire da una dose di 75 mg/m2 nei primi tre pazienti. Supponendo che non vi sia alcuna tossicità limitante la dose durante i successivi 28 giorni dopo l'infusione, il paziente inizierà quindi il regime di chemioterapia orale standard di mantenimento con temozolomide. Le dosi verranno aumentate da 75 a 100, a 150, 200 e infine a 250 mg/m2 in questo studio di Fase I.

La maggior parte dei pazienti con GBM viene monitorata anche ogni due mesi con anamnesi seriale, esami neurologici e fisici insieme a conta ematica seriale, tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale (PTT) e esami chimici. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con GBM esegue una risonanza magnetica ogni due cicli o circa ogni due mesi per valutare la progressione del tumore. .

Poiché si tratta di uno studio di fase I, la risposta non è un endpoint primario. Tuttavia, gli investigatori valuteranno la risposta alla terapia una tantum con temozolomide IA con una risonanza magnetica con l'iniezione di contrasto circa 4 settimane dopo l'infusione. Il follow-up di tutti i pazienti nello studio dopo la terapia IA con temozolomide continuerà fino alla progressione della malattia o alla morte. La sopravvivenza sarà misurata dal momento della dose di IA Temozolomide®. Gli investigatori si aspettano che i pazienti nello studio vengano monitorati per 12 mesi.