Gemcitabine et cisplatine en dose fractionnée plus évérolimus (RAD001) chez les patients atteints de tumeurs malignes solides avancées

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer urothélial avancé confirmé histologiquement par l'examen pathologique du MSKCC.
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu de chimiothérapie systémique antérieure pour une maladie métastatique.
• Les patients peuvent avoir déjà reçu une chimiothérapie systémique néoadjuvante ou adjuvante à condition qu'elle ait été achevée ≥ 1 an avant le diagnostic de la maladie métastatique.

Âge ≥ 18 ans.

• État des performances de Karnofsky ≥ 70.
• Espérance de survie d'au moins 3 mois.
• Résolution de tous les effets toxiques aigus d'une chimiothérapie, radiothérapie ou intervention chirurgicale antérieure au grade NCI CTCAE ≤ 1.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme le montre :
• NAN ≥ 1,5x 109/L
• Plaquettes ≥ 100 x 109/L
• Hb > 9 g/dL

Fonction hépatique adéquate, comme le montrent :

• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
• INR ≤ 1,5 (ou < 3 sous anticoagulants)
• ALT et AST ≤ 2,5x LSN (≤ 5x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)

Fonction rénale adéquate comme le montre :

• Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL OU

Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min/1,73 m2 en utilisant l'équation de Jelliffe :

Clairance de la créatinine calculée = 98 - 0,8 [âge (années) - 20] x (0,9 si femme) Créatinine sérique (mg/dL)

• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. REMARQUE : Si les valeurs lipidiques d'un patient dépassent l'un ou l'autre de ces critères lors de la sélection, le patient ne peut devenir éligible qu'après l'initiation réussie d'un médicament hypolipémiant approprié. Après un traitement hypolipémiant, les patients doivent répondre aux mêmes critères - c'est-à-dire un cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET des triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN - pour être éligibles au traitement de l'étude.
• Dépistage de la charge virale de l'hépatite B et des marqueurs sérologiques (ADN-VHB, AgHBs, AcHBs et AcHBc) pour les patients suivants :
• Tous les patients qui vivent actuellement (ou ont vécu) en Asie, en Afrique, en Amérique centrale et du Sud, en Europe de l'Est, en Espagne, au Portugal ou en Grèce
• Patients présentant l'un des facteurs de risque suivants :
• Infection par le virus de l'hépatite B connue ou suspectée
• Transfusion(s) sanguine(s) avant 1990
• Utilisateurs actuels ou antérieurs de drogues intraveineuses
• Dialyse actuelle ou antérieure
• Contact familial avec une ou des personnes infectées par l'hépatite B
• Activité sexuelle à haut risque actuelle ou antérieure
• Perçage corporel ou tatouages
• Mère connue pour avoir l'hépatite B
• Antécédents évocateurs d'infection par le virus de l'hépatite B, par exemple urine foncée, jaunisse ou douleur dans le quadrant supérieur droit
• Patients supplémentaires à la discrétion de l'investigateur
• Dépistage de l'hépatite C (par ARN-PCR quantitative) pour les patients présentant l'un des facteurs de risque suivants :
• Infection antérieure connue ou suspectée d'hépatite C (y compris les patients ayant déjà reçu un traitement "curatif" par interféron)
• Transfusion(s) sanguine(s) avant 1990
• Utilisateurs actuels ou antérieurs de drogues intraveineuses
• Contact familial d'une ou de plusieurs personnes infectées par l'hépatite C
• Activité sexuelle à haut risque actuelle ou antérieure
• Perçage corporel ou tatouages
• Patients supplémentaires à la discrétion de l'investigateur

Critère d'exclusion:

• Patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, les inhibiteurs de la tyrosine kinase, etc.).
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définis comme nécessitant une anesthésie générale) ou les patients qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant la déroulement de l'étude.
• Traitement antérieur avec tout médicament expérimental au cours des 4 semaines précédentes.
• Patients recevant un traitement systémique chronique par des corticoïdes ou un autre agent immunosuppresseur, à l'exception des corticoïdes avec une posologie quotidienne équivalente à la prednisone ≤ 20 mg. Les patients recevant ces corticostéroïdes doivent avoir suivi un schéma posologique stable pendant au moins 4 semaines avant le premier traitement par Everolimus. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
• Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées.
• Preuve d'un autre cancer actif, à l'exception du carcinome cutané non mélanome, du carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement et de l'adénocarcinome de la prostate traité chirurgicalement avec un PSA post-traitement non détectable.
• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que : insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association.
• Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative.
• Fonction pulmonaire gravement altérée, comme en témoignent :
• CCM < 50 % prévu OU
• CVF < 50 % prévu OU
• DLCO <40 % prévu
• Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 x LSN.
• Infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées.
• Maladie du foie telle que cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante.
• Antécédents connus de séropositivité au VIH.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Patients avec une diathèse hémorragique active.
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'administration d'évérolimus.
• Adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception efficaces. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive de barrière efficace pendant l'essai et pendant au moins 6 mois par la suite. Les patientes sont encouragées à poursuivre la contraception par méthode de barrière pendant deux ans ou plus après le traitement. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme seule méthode de contraception.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de mTOR (sirolimus, temsirolimus, évérolimus).
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus (RAD001) ou à d'autres rapamycines (sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients.
• Patients ayant des antécédents de non-observance des régimes médicaux.
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.