Gemcitabina y dosis divididas de cisplatino más everolimus (RAD001) en pacientes con neoplasias malignas de tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer urotelial avanzado confirmado histológicamente por revisión patológica del MSKCC.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido quimioterapia sistémica previa para la enfermedad metastásica.
• Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia sistémica adyuvante o neoadyuvante previa, siempre que se haya completado ≥ 1 año antes del diagnóstico de enfermedad metastásica.

Edad ≥ 18 años.

• Estado funcional de Karnofsky ≥ 70.
• Supervivencia esperada de al menos 3 meses.
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de quimioterapia, radioterapia o procedimiento quirúrgico previos a grado NCI CTCAE ≤ 1.
• Función adecuada de la médula ósea como se muestra por:
• RAN ≥ 1,5x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hb > 9 g/dL

Función hepática adecuada como se muestra por:

• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
• INR ≤ 1,5 (o < 3 con anticoagulantes)
• ALT y AST ≤ 2,5x ULN (≤ 5x ULN en pacientes con metástasis hepáticas)

Función renal adecuada demostrada por:

• Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL O

Depuración de creatinina calculada ≥ 50 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación de Jelliffe:

Depuración de creatinina calculada = 98 - 0,8 [edad (años) - 20] x (0,9 si es mujer) Creatinina sérica (mg/dl)

• Colesterol sérico en ayunas ≤ 300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN. NOTA: Si los valores de lípidos de un paciente superan cualquiera de estos criterios durante la selección, el paciente solo puede ser elegible después de iniciar con éxito la medicación adecuada para reducir los lípidos. Después de la terapia de reducción de lípidos, los pacientes deben cumplir los mismos criterios, es decir, un colesterol sérico en ayunas ≤ 300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN, para ser elegibles para el tratamiento del estudio.
• Pruebas de carga viral de hepatitis B y marcadores serológicos (ADN-VHB, HBsAg, HBsAb y HBcAb) para los siguientes pacientes:
• Todos los pacientes que actualmente viven (o han vivido) en Asia, África, América Central y del Sur, Europa del Este, España, Portugal o Grecia
• Pacientes con alguno de los siguientes factores de riesgo:
• Infección pasada conocida o sospechosa de hepatitis B
• Transfusiones de sangre antes de 1990
• Consumidores actuales o anteriores de drogas intravenosas
• Diálisis actual o previa
• Contacto doméstico con persona(s) infectada(s) con hepatitis B
• Actividad sexual de alto riesgo actual o anterior
• Perforaciones en el cuerpo o tatuajes
• Madre conocida por tener hepatitis B
• Antecedentes sugestivos de infección por hepatitis B, por ejemplo, orina oscura, ictericia o dolor en el cuadrante superior derecho
• Pacientes adicionales a criterio del investigador
• Pruebas de infección por hepatitis C (usando RNA-PCR cuantitativa) para pacientes con cualquiera de los siguientes factores de riesgo:
• Infección por hepatitis C conocida o sospechada en el pasado (incluidos pacientes con tratamiento "curativo" anterior con interferón)
• Transfusiones de sangre antes de 1990
• Consumidores actuales o anteriores de drogas intravenosas
• Contacto doméstico de persona(s) infectada(s) con hepatitis C
• Actividad sexual de alto riesgo actual o anterior
• Perforaciones en el cuerpo o tatuajes
• Pacientes adicionales a criterio del investigador

Criterio de exclusión:

• Pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio (incluida la quimioterapia, la radioterapia, la terapia basada en anticuerpos, los inhibidores de la tirosina quinasa, etc.).
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática importante dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o pacientes que puedan necesitar una cirugía mayor durante el curso del estudio.
• Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores.
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticoides u otro agente inmunosupresor, excepto corticoides con una dosis diaria equivalente a prednisona ≤ 20 mg. Los pacientes que reciben estos corticosteroides deben haber estado en un régimen de dosificación estable durante un mínimo de 4 semanas antes del primer tratamiento con everolimus. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana previa al ingreso al estudio o durante el período del estudio.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas.
• Evidencia de otro cáncer activo, excepto el carcinoma de piel no melanoma, el carcinoma de cuello uterino in situ tratado curativamente y el adenocarcinoma de próstata que ha sido tratado quirúrgicamente con un PSA posterior al tratamiento que no es detectable.
• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association.
• Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
• Función pulmonar severamente deteriorada como lo demuestra:
• TLC <50 % del valor previsto O
• CVF <50 % del valor teórico O
• DLCO <40 % del valor teórico
• Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN.
• Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas.
• Enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente.
• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de everolimus (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Pacientes con una diátesis sangrante activa.
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la administración de everolimus.
• Adultos con potencial reproductivo que no utilizan métodos anticonceptivos efectivos. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el ensayo y durante al menos los 6 meses posteriores. Se alienta a los pacientes a continuar con el método anticonceptivo de barrera durante dos años o más después del tratamiento. Los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus (RAD001) u otras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes.
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.