Gemcitabina e cisplatino a dose frazionata più Everolimus (RAD001) in pazienti con tumori maligni solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma uroteliale avanzato istologicamente confermato dalla revisione della patologia MSKCC.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto una precedente chemioterapia sistemica per la malattia metastatica.
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia sistemica neoadiuvante o adiuvante, a condizione che sia stata completata ≥ 1 anno prima della diagnosi di malattia metastatica.

Età ≥ 18 anni.

• Karnofsky Performance Status ≥ 70.
• Sopravvivenza attesa di almeno 3 mesi.
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente chemioterapia, radioterapia o procedura chirurgica al grado NCI CTCAE ≤ 1.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo come dimostrato da:
• CAN ≥ 1,5 x 109/l
• Piastrine ≥ 100 x 109/L
• Hb > 9 g/dL

Adeguata funzionalità epatica come mostrato da:

• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 (o < 3 con anticoagulanti)
• ALT e AST ≤ 2,5x ULN (≤ 5x ULN in pazienti con metastasi epatiche)

Adeguata funzionalità renale come dimostrato da:

• Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL OPPURE

Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min/1,73 m2 usando l'equazione di Jelliffe:

Clearance della creatinina calcolata = 98 - 0,8 [età (anni) - 20] x (0,9 se femmina) Creatinina sierica (mg/dL)

• Colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dL OPPURE ≤ 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: se i valori lipidici di un paziente superano uno di questi criteri durante lo screening, il paziente può diventare idoneo solo dopo l'inizio riuscito di un appropriato farmaco ipolipemizzante. Dopo la terapia ipolipemizzante, i pazienti devono soddisfare gli stessi criteri - vale a dire un colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN - per essere idonei al trattamento in studio.
• Test per la carica virale dell'epatite B e marcatori sierologici (HBV-DNA, HBsAg, HBsAb e HBcAb) per i seguenti pazienti:
• Tutti i pazienti che attualmente vivono (o hanno vissuto) in Asia, Africa, Centro e Sud America, Europa orientale, Spagna, Portogallo o Grecia
• Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio:
• Pregressa infezione da epatite B nota o sospetta
• Trasfusioni di sangue prima del 1990
• Utilizzatori attuali o precedenti di droghe per via endovenosa
• Dialisi in corso o precedente
• Contatto domestico con persone infette da epatite B
• Attuale o precedente attività sessuale ad alto rischio
• Body piercing o tatuaggi
• Madre nota per avere l'epatite B
• Anamnesi suggestiva di infezione da epatite B, ad esempio urine scure, ittero o dolore al quadrante superiore destro
• Ulteriori pazienti a discrezione dello sperimentatore
• Test per l'infezione da epatite C (mediante RNA-PCR quantitativa) per i pazienti con uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio:
• Pregressa infezione da epatite C nota o sospetta (inclusi pazienti con precedente trattamento "curativo" con interferone)
• Trasfusioni di sangue prima del 1990
• Utilizzatori attuali o precedenti di droghe per via endovenosa
• Contatto domestico di persone infette da epatite C
• Attuale o precedente attività sessuale ad alto rischio
• Body piercing o tatuaggi
• Ulteriori pazienti a discrezione dello sperimentatore

Criteri di esclusione:

• - Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, inibitori della tirosin-chinasi, ecc.).
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
• - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti.
• Pazienti sottoposti a trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore, ad eccezione dei corticosteroidi con un dosaggio giornaliero equivalente a prednisone ≤ 20 mg. I pazienti che ricevono questi corticosteroidi devono essere stati in regime di dosaggio stabile per un minimo di 4 settimane prima del primo trattamento con Everolimus. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee.
• Evidenza di un altro cancro attivo, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma, del carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo e dell'adenocarcinoma della prostata che è stato trattato chirurgicamente con un PSA post-trattamento non rilevabile.
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di Classe III o IV della New York Heart Association.
• Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa.
• Funzione polmonare gravemente compromessa come evidenziato da:
• TLC <50% previsto OPPURE
• FVC <50% del predetto OPPURE
• DLCO <40% previsto
• Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN.
• Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate.
• Malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente.
• Una storia nota di sieropositività da HIV.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di Everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della somministrazione di Everolimus.
• Adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Uomini e donne in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi successivi. I pazienti sono incoraggiati a continuare la contraccezione con metodo di barriera per due anni o più dopo il trattamento. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Pazienti con nota ipersensibilità a Everolimus (RAD001) o ad altre rapamicine (sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti.
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.