Gemcytabina i cisplatyna w dawce podzielonej plus ewerolimus (RAD001) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć zaawansowany rak urotelialny potwierdzony histologicznie w badaniu histopatologicznym MSKCC.
• Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej chemioterapii ogólnoustrojowej z powodu choroby przerzutowej.
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej systemową chemioterapię neoadjuwantową lub adjuwantową, pod warunkiem, że została ona zakończona ≥ 1 rok przed rozpoznaniem choroby przerzutowej.

Wiek ≥ 18 lat.

• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70.
• Oczekiwane przeżycie co najmniej 3 miesiące.
• Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej chemioterapii, radioterapii lub zabiegu chirurgicznego do stopnia ≤ 1 wg NCI CTCAE.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują:
• ANC ≥ 1,5 x 109/l
• Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
• Hb > 9 g/dl

Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazują:

• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• INR ≤ 1,5 (lub < 3 na antykoagulantach)
• AlAT i AspAT ≤ 2,5x GGN (≤ 5x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)

Odpowiednia czynność nerek, na co wskazuje:

• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 mg/dL LUB

Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 za pomocą równania Jelliffe'a:

Obliczony klirens kreatyniny = 98 - 0,8 [wiek (lata) - 20] x (0,9 dla kobiet) Stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

• Cholesterol w surowicy na czczo ≤ 300 mg/dl LUB ≤ 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo ≤ 2,5 x GGN. UWAGA: Jeśli wartości lipidów pacjenta przekraczają jedno z tych kryteriów podczas badania przesiewowego, pacjent może zostać zakwalifikowany dopiero po skutecznym rozpoczęciu odpowiedniego leczenia obniżającego stężenie lipidów. Po leczeniu hipolipemizującym pacjenci muszą spełniać te same kryteria – tj. poziom cholesterolu w surowicy na czczo ≤ 300 mg/dl LUB ≤ 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo ≤ 2,5 x GGN – aby kwalifikować się do badania.
• Badanie miana wirusa zapalenia wątroby typu B i markerów serologicznych (HBV-DNA, HBsAg, HBsAb i HBcAb) u następujących pacjentów:
• Wszyscy pacjenci, którzy obecnie mieszkają (lub mieszkali w) Azji, Afryce, Ameryce Środkowej i Południowej, Europie Wschodniej, Hiszpanii, Portugalii lub Grecji
• Pacjenci z którymkolwiek z następujących czynników ryzyka:
• Znane lub podejrzewane przebyte zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B
• Transfuzje krwi przed 1990 r
• Obecni lub wcześniej zażywający narkotyki IV
• Obecna lub przebyta dializa
• Kontakt domowy z osobą (osobami) zakażoną wirusem zapalenia wątroby typu B
• Obecna lub wcześniejsza aktywność seksualna wysokiego ryzyka
• Piercing ciała lub tatuaże
• Wiadomo, że matka ma wirusowe zapalenie wątroby typu B
• Wywiad wskazujący na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, np. ciemny mocz, żółtaczka lub ból w prawym górnym kwadrancie
• Dodatkowi pacjenci według uznania badacza
• Testowanie w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (za pomocą ilościowego RNA-PCR) u pacjentów z jednym z następujących czynników ryzyka:
• Znane lub podejrzewane przebyte zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (w tym pacjenci po wcześniejszym „leczniczym” leczeniu interferonem)
• Transfuzje krwi przed 1990 r
• Obecni lub wcześniej zażywający narkotyki IV
• Kontakt domowy osoby zakażonej wirusem zapalenia wątroby typu C
• Obecna lub wcześniejsza aktywność seksualna wysokiego ryzyka
• Piercing ciała lub tatuaże
• Dodatkowi pacjenci według uznania badacza

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (w tym chemioterapię, radioterapię, terapię opartą na przeciwciałach, inhibitory kinazy tyrozynowej itp.).
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji podczas przebieg studiów.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym, z wyjątkiem kortykosteroidów, w dawce dobowej równoważnej prednizonowi ≤ 20 mg. Pacjenci otrzymujący te kortykosteroidy muszą być na stałym schemacie dawkowania przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym leczeniem ewerolimusem. Dozwolone są miejscowe lub wziewne kortykosteroidy.
• Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
• Dowody na obecność innego aktywnego nowotworu, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy leczonego wyleczalnie i gruczolakoraka gruczołu krokowego leczonego chirurgicznie niewykrywalnym PSA po leczeniu.
• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne stany, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak: objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg New York Heart Association.
• Niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważna niekontrolowana arytmia serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca.
• Poważne upośledzenie czynności płuc, o czym świadczą:
• TLC <50% wartości należnej OR
• FVC <50% wartości należnej OR
• DLCO <40% prognozy
• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN.
• Aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie infekcje.
• Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby.
• Znana historia seropozytywności HIV.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Pacjenci z czynną skazą krwotoczną.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem ewerolimusu.
• Osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania skutecznych mechanicznych metod antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Pacjentki zachęca się do kontynuowania antykoncepcji mechanicznej przez dwa lata lub dłużej po zakończeniu leczenia. Hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR (syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus).
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus (RAD001) lub inne rapamycyny (syrolimus, temsyrolimus) lub na jego substancje pomocnicze.
• Pacjenci z historią nieprzestrzegania schematów medycznych.
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.