Gemcitabina e cisplatina em dose fracionada mais everolimus (RAD001) em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer urotelial avançado confirmado histologicamente pela revisão de patologia do MSKCC.
• Os pacientes podem não ter recebido quimioterapia sistêmica prévia para doença metastática.
• Os pacientes podem ter recebido quimioterapia sistêmica neoadjuvante ou adjuvante prévia, desde que tenha sido concluída ≥ 1 ano antes do diagnóstico de doença metastática.

Idade ≥ 18 anos.

• Status de desempenho de Karnofsky ≥ 70.
• Sobrevida esperada de pelo menos 3 meses.
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de quimioterapia, radioterapia ou procedimento cirúrgico anteriores para grau NCI CTCAE ≤ 1.
• Função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por:
• ANC ≥ 1,5x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hb >9 g/dL

Função hepática adequada, conforme demonstrado por:

• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
• INR ≤ 1,5 (ou < 3 em anticoagulantes)
• ALT e AST ≤ 2,5x LSN (≤ 5x LSN em pacientes com metástases hepáticas)

Função renal adequada, conforme demonstrado por:

• Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL OU

Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min/1,73 m2 usando a equação de Jelliffe:

Depuração de creatinina calculada = 98 - 0,8 [idade(anos) - 20] x (0,9 se mulher) Creatinina sérica (mg/dL)

• Colesterol sérico em jejum ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: Se os valores lipídicos de um paciente excederem qualquer um desses critérios na triagem, o paciente só poderá se tornar elegível após o início bem-sucedido da medicação hipolipemiante apropriada. Após a terapia hipolipemiante, os pacientes devem atender aos mesmos critérios - ou seja, colesterol sérico em jejum ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN - para serem elegíveis para o tratamento do estudo.
• Teste de carga viral de hepatite B e marcadores sorológicos (HBV-DNA, HBsAg, HBsAb e HBcAb) para os seguintes pacientes:
• Todos os pacientes que atualmente moram (ou já moraram) na Ásia, África, América Central e do Sul, Europa Oriental, Espanha, Portugal ou Grécia
• Pacientes com qualquer um dos seguintes fatores de risco:
• Conhecida ou suspeita de infecção anterior por hepatite B
• Transfusão(ões) de sangue antes de 1990
• Usuários atuais ou anteriores de drogas IV
• Diálise atual ou prévia
• Contato domiciliar com pessoa(s) infectada(s) com hepatite B
• Atividade sexual de alto risco atual ou anterior
• Piercings ou tatuagens
• Mãe sabidamente portadora de hepatite B
• História sugestiva de infecção por hepatite B, por exemplo, urina escura, icterícia ou dor no quadrante superior direito
• Pacientes adicionais a critério do investigador
• Teste para infecção por hepatite C (usando RNA-PCR quantitativo) para pacientes com qualquer um dos seguintes fatores de risco:
• Infecção por hepatite C conhecida ou suspeita (incluindo pacientes com tratamento "curativo" com interferon)
• Transfusão(ões) de sangue antes de 1990
• Usuários atuais ou anteriores de drogas IV
• Contato domiciliar de pessoa(s) infectada(s) com hepatite C
• Atividade sexual de alto risco atual ou anterior
• Piercings ou tatuagens
• Pacientes adicionais a critério do investigador

Critério de exclusão:

• Pacientes atualmente recebendo terapias anticâncer ou que receberam terapias anticâncer dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, inibidores de tirosina quinase, etc.).
• Pacientes que passaram por cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o decorrer do estudo.
• Tratamento prévio com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores.
• Pacientes em tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor, exceto corticosteroides com dose diária equivalente a prednisona ≤ 20 mg. Os pacientes que recebem esses corticosteróides devem estar em um regime de dosagem estável por no mínimo 4 semanas antes do primeiro tratamento com Everolimus. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo.
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticoides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas.
• Evidência de outro câncer ativo, exceto carcinoma de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero tratado curativamente e adenocarcinoma da próstata tratado cirurgicamente com um PSA pós-tratamento não detectável.
• Pacientes que tenham quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, tais como: insuficiência cardíaca congestiva sintomática Classe III ou IV da New York Heart Association.
• Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa.
• Função pulmonar gravemente prejudicada, conforme evidenciado por:
• TLC <50% previsto OU
• CVF <50% do previsto OU
• DLCO <40% previsto
• Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN.
• Infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas.
• Doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente.
• Uma história conhecida de soropositividade para o HIV.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de Everolimo (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Pacientes com diátese ativa e hemorrágica.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 14 dias antes da administração de Everolimo.
• Adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos de barreira eficazes durante o estudo e por pelo menos 6 meses depois disso. Os pacientes são encorajados a continuar a contracepção do método de barreira por dois anos ou mais após o tratamento. Os contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como único método contraceptivo.
• Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor de mTOR (sirolimo, temsirolimo, everolimo).
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao Everolimo (RAD001) ou outras rapamicinas (sirolimo, temsirolimo) ou aos seus excipientes.
• Pacientes com histórico de descumprimento de regimes médicos.
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.