Gemcitabin und Split-Dose Cisplatin plus Everolimus (RAD001) bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen fortgeschrittenen Urothelkrebs haben, der histologisch durch MSKCC-Pathologie-Überprüfung bestätigt wurde.
• Die Patienten haben möglicherweise keine vorherige systemische Chemotherapie gegen Metastasen erhalten.
• Patienten können zuvor eine neoadjuvante oder adjuvante systemische Chemotherapie erhalten haben, sofern diese ≥ 1 Jahr vor der Diagnose einer metastasierten Erkrankung abgeschlossen wurde.

Alter ≥ 18 Jahre.

• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70.
• Voraussichtliche Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie, Strahlentherapie oder eines chirurgischen Eingriffs auf NCI CTCAE-Grad ≤ 1.
• Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch:
• ANC ≥ 1,5 x 109/l
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
• Hb > 9 g/dl

Angemessene Leberfunktion wie gezeigt durch:

• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 (oder < 3 bei Antikoagulanzien)
• ALT und AST ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)

Angemessene Nierenfunktion wie gezeigt durch:

• Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL ODER

Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Jelliffe-Gleichung:

Berechnete Kreatinin-Clearance = 98 - 0,8 [Alter (Jahre) - 20] x (0,9 bei Frauen) Serum-Kreatinin (mg/dL)

• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Wenn die Lipidwerte eines Patienten beim Screening eines dieser Kriterien überschreiten, kommt der Patient erst nach erfolgreicher Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation in Frage. Nach einer lipidsenkenden Therapie müssen die Patienten die gleichen Kriterien erfüllen – d. h. ein Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN – um für die Studienbehandlung in Frage zu kommen.
• Testung auf Hepatitis-B-Viruslast und serologische Marker (HBV-DNA, HBsAg, HBsAb und HBcAb) bei folgenden Patienten:
• Alle Patienten, die derzeit in Asien, Afrika, Mittel- und Südamerika, Osteuropa, Spanien, Portugal oder Griechenland leben (oder gelebt haben).
• Patienten mit einem der folgenden Risikofaktoren:
• Bekannte oder vermutete frühere Hepatitis-B-Infektion
• Bluttransfusion(en) vor 1990
• Aktuelle oder frühere IV-Drogenkonsumenten
• Aktuelle oder frühere Dialyse
• Haushaltskontakt mit Hepatitis-B-infizierter(n) Person(en)
• Aktuelle oder frühere sexuelle Aktivität mit hohem Risiko
• Körperpiercing oder Tattoos
• Mutter mit bekannter Hepatitis B
• Vorgeschichte, die auf eine Hepatitis-B-Infektion hindeutet, z. B. dunkler Urin, Gelbsucht oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten
• Weitere Patienten nach Ermessen des Prüfarztes
• Test auf Hepatitis-C-Infektion (mittels quantitativer RNA-PCR) bei Patienten mit einem der folgenden Risikofaktoren:
• Bekannte oder vermutete frühere Hepatitis-C-Infektion (einschließlich Patienten mit früherer "kurativer" Behandlung mit Interferon)
• Bluttransfusion(en) vor 1990
• Aktuelle oder frühere IV-Drogenkonsumenten
• Haushaltskontakt der mit Hepatitis C infizierten Person(en)
• Aktuelle oder frühere sexuelle Aktivität mit hohem Risiko
• Körperpiercing oder Tattoos
• Weitere Patienten nach Ermessen des Prüfarztes

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie, Tyrosinkinase-Inhibitoren usw.).
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung hatten, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich), oder Patienten, die möglicherweise eine größere Operation während der Behandlung benötigen Verlauf des Studiums.
• Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen.
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erhalten, ausgenommen Kortikosteroide mit einer Tagesdosis, die Prednison ≤ 20 mg entspricht. Patienten, die diese Kortikosteroide erhalten, müssen vor der ersten Behandlung mit Everolimus mindestens 4 Wochen lang ein stabiles Dosierungsschema erhalten haben. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten.
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen.
• Nachweis eines anderen aktiven Krebses, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkarzinom, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, das kurativ behandelt wird, und Adenokarzinom der Prostata, das chirurgisch mit einem nicht nachweisbaren PSA nach der Behandlung behandelt wurde.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z. B.: symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association.
• Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen.
• Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, nachgewiesen durch:
• TLC < 50 % vorhergesagt ODER
• FVC <50 % vorhergesagt ODER
• DLCO <40 % vorhergesagt
• Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN.
• Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen.
• Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis.
• Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Everolimus erheblich verändern können (z. Geschwürerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung von Everolimus ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen.
• Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und für mindestens 6 Monate danach eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Patientinnen werden ermutigt, die Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zwei Jahre oder länger nach der Behandlung fortzusetzen. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel.
• Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) behandelt wurden.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus (RAD001) oder anderen Rapamycinen (Sirolimus, Temsirolimus) oder seinen Hilfsstoffen.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.