Gemcitabine en gesplitste dosis cisplatine plus everolimus (RAD001) bij patiënten met gevorderde maligniteiten van solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten urotheelkanker in een gevorderd stadium hebben, histologisch bevestigd door MSKCC pathologieonderzoek.
• Patiënten hebben mogelijk niet eerder systemische chemotherapie gekregen voor gemetastaseerde ziekte.
• Patiënten mogen eerder neoadjuvante of adjuvante systemische chemotherapie hebben gekregen, op voorwaarde dat deze ≥ 1 jaar voorafgaand aan de diagnose van gemetastaseerde ziekte was voltooid.

Leeftijd ≥ 18 jaar.

• Prestatiestatus Karnofsky ≥ 70.
• Verwachte overleving van minimaal 3 maanden.
• Oplossing van alle acute toxische effecten van eerdere chemotherapie, radiotherapie of chirurgische ingreep tot NCI CTCAE-graad ≤ 1.
• Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit:
• ANC ≥ 1,5x 109/L
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
• Hb >9 g/dL

Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

• Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 (of < 3 op antistollingsmiddelen)
• ALAT en ASAT ≤ 2,5x ULN (≤ 5x ULN bij patiënten met levermetastasen)

Adequate nierfunctie zoals blijkt uit:

• Serumcreatinine ≤ 2,0 mg/dL OF

Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 met behulp van de Jelliffe-vergelijking:

Berekende creatinineklaring = 98 - 0,8 [leeftijd (jaar) - 20] x (0,9 bij vrouw) Serumcreatinine (mg/dl)

• Nuchter serumcholesterol ≤ 300 mg/dL OF ≤ 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 x ULN. OPMERKING: Als de lipidenwaarden van een patiënt een van deze criteria overschrijden bij de screening, kan de patiënt pas in aanmerking komen na succesvolle start van geschikte lipidenverlagende medicatie. Na lipidenverlagende therapie moeten patiënten aan dezelfde criteria voldoen - d.w.z. een nuchter serumcholesterol ≤ 300 mg/dL OF ≤ 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 x ULN - om in aanmerking te komen voor studiebehandeling.
• Testen op virale belasting van hepatitis B en serologische markers (HBV-DNA, HBsAg, HBsAb en HBcAb) voor de volgende patiënten:
• Alle patiënten die momenteel in Azië, Afrika, Midden- en Zuid-Amerika, Oost-Europa, Spanje, Portugal of Griekenland wonen (of hebben gewoond)
• Patiënten met een van de volgende risicofactoren:
• Bekende of vermoede hepatitis B-infectie in het verleden
• Bloedtransfusie(s) vóór 1990
• Huidige of eerdere intraveneuze drugsgebruikers
• Huidige of eerdere dialyse
• Huishoudelijk contact met met hepatitis B besmette persoon(en)
• Huidige of eerdere risicovolle seksuele activiteit
• Lichaamspiercings of tatoeages
• Moeder waarvan bekend is dat ze hepatitis B heeft
• Geschiedenis die wijst op hepatitis B-infectie, bijv. donkere urine, geelzucht of pijn in het rechter bovenkwadrant
• Extra patiënten naar goeddunken van de onderzoeker
• Testen op hepatitis C-infectie (met behulp van kwantitatieve RNA-PCR) voor patiënten met een van de volgende risicofactoren:
• Bekende of vermoede hepatitis C-infectie in het verleden (inclusief patiënten met interferon "curatieve" behandeling in het verleden)
• Bloedtransfusie(s) vóór 1990
• Huidige of eerdere intraveneuze drugsgebruikers
• Huishoudelijk contact van met hepatitis C besmette persoon(en)
• Huidige of eerdere risicovolle seksuele activiteit
• Lichaamspiercings of tatoeages
• Extra patiënten naar goeddunken van de onderzoeker

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel (waaronder chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, tyrosinekinaseremmers, enz.).
• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is), of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens de verloop van de studie.
• Eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in de voorafgaande 4 weken.
• Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum, met uitzondering van corticosteroïden met een dagelijkse dosis gelijk aan prednison ≤ 20 mg. Patiënten die deze corticosteroïden krijgen, moeten gedurende minimaal 4 weken voorafgaand aan de eerste behandeling met Everolimus een stabiel doseringsschema hebben gevolgd. Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Patiënten mogen binnen een week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen.
• Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen.
• Bewijs van een andere actieve kanker, behalve niet-melanoom huidcarcinoom, in-situ carcinoom van de cervix curatief behandeld, en adenocarcinoom van de prostaat dat chirurgisch is behandeld met een PSA na de behandeling die niet detecteerbaar is.
• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals: symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV.
• Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte.
• Ernstig verminderde longfunctie zoals blijkt uit:
• TLC <50% voorspeld OF
• FVC <50% voorspeld OF
• DLCO <40% voorspeld
• Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN.
• Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties.
• Leverziekte zoals cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis.
• Een bekende geschiedenis van hiv-seropositiviteit.
• Verstoring van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van Everolimus significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Patiënten met een actieve, bloedende diathese.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van Everolimus een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Volwassenen van reproductief potentieel die geen effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om tijdens de proef en gedurende ten minste 6 maanden daarna effectieve barrièremethode-anticonceptie te gebruiken. Patiënten worden aangemoedigd om gedurende twee jaar of langer na de behandeling door te gaan met de barrièremethode. Hormonale anticonceptiva zijn niet aanvaardbaar als enige anticonceptiemethode.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor Everolimus (RAD001) of andere rapamycinen (sirolimus, temsirolimus) of voor de hulpstoffen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.