Гемцитабин и разделенная доза цисплатина плюс эверолимус (RAD001) у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь распространенный уротелиальный рак, гистологически подтвержденный обзором патологии MSKCC.
• Пациенты, возможно, не получали ранее системную химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
• Пациенты могли получить предшествующую неоадъювантную или адъювантную системную химиотерапию при условии, что она была завершена ≥ 1 года до постановки диагноза метастатического заболевания.

Возраст ≥ 18 лет.

• Статус производительности Карновски ≥ 70.
• Ожидаемая выживаемость не менее 3 месяцев.
• Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства до степени NCI CTCAE ≤ 1.
• Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют:
• АНК ≥ 1,5x 109/л
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
• Hb >9 г/дл

Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:

• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
• МНО ≤ 1,5 (или < 3 на антикоагулянтах)
• АЛТ и АСТ ≤ 2,5x ВГН (≤ 5x ВГН у пациентов с метастазами в печень)

Адекватная функция почек, о чем свидетельствуют:

• Креатинин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл ИЛИ

Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 по уравнению Джеллиффа:

Расчетный клиренс креатинина = 98–0,8 [возраст (лет)–20] x (0,9 для женщин) Креатинин сыворотки (мг/дл)

• Холестерин сыворотки натощак ≤ 300 мг/дл ИЛИ ≤ 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤ 2,5 x ULN. ПРИМЕЧАНИЕ. Если значения липидов пациента превышают любой из этих критериев при скрининге, пациент может стать подходящим только после успешного начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов. После гиполипидемической терапии пациенты должны соответствовать тем же критериям, то есть уровень холестерина в сыворотке натощак ≤ 300 мг/дл ИЛИ ≤ 7,75 ммоль/л И триглицеридов натощак ≤ 2,5 x ULN, чтобы иметь право на получение исследуемого лечения.
• Тестирование на вирусную нагрузку гепатита В и серологические маркеры (ДНК HBV, HBsAg, HBsAb и HBcAb) для следующих пациентов:
• Все пациенты, которые в настоящее время живут (или жили) в Азии, Африке, Центральной и Южной Америке, Восточной Европе, Испании, Португалии или Греции.
• Пациенты с любым из следующих факторов риска:
• Известная или подозреваемая инфекция гепатита В в прошлом
• Переливание крови до 1990 г.
• Текущие или бывшие потребители наркотиков внутривенно
• Текущий или предшествующий диализ
• Бытовой контакт с инфицированным гепатитом В лицом (лицами)
• Текущая или предыдущая сексуальная активность с высоким риском
• Пирсинг или татуировки
• Известно, что у матери гепатит В
• Анамнез, указывающий на инфекцию гепатита В, например, темная моча, желтуха или боль в правом верхнем квадранте
• Дополнительные пациенты по усмотрению исследователя
• Тестирование на инфекцию гепатита С (с использованием количественной РНК-ПЦР) у пациентов с любым из следующих факторов риска:
• Известная или подозреваемая инфекция гепатита С в прошлом (включая пациентов, ранее получавших «лечебное» лечение интерфероном)
• Переливание крови до 1990 г.
• Текущие или бывшие потребители наркотиков внутривенно
• Бытовой контакт с инфицированным гепатитом С лицом (лицами)
• Текущая или предыдущая сексуальная активность с высоким риском
• Пирсинг или татуировки
• Дополнительные пациенты по усмотрению исследователя

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата (включая химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител, ингибиторы тирозинкиназы и т. д.).
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция в течение ход исследования.
• Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом в течение предшествующих 4 недель.
• Пациенты, получающие длительное системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами, за исключением кортикостероидов с суточной дозой, эквивалентной преднизолону ≤ 20 мг. Пациенты, получающие эти кортикостероиды, должны находиться на стабильном режиме дозирования в течение как минимум 4 недель до первого лечения эверолимусом. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели после включения в исследование или в течение периода исследования.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные оболочки.
• Доказательства другого активного рака, за исключением немеланомной карциномы кожи, карциномы in situ шейки матки, подвергшейся радикальному лечению, и аденокарциномы предстательной железы, подвергшейся хирургическому лечению с постлечебным ПСА, который не поддается обнаружению.
• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например: симптоматическая застойная сердечная недостаточность по классификации III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание.
• Выраженное нарушение функции легких, о чем свидетельствуют:
• TLC <50% от ожидаемого ИЛИ
• ФЖЕЛ <50% от должного ИЛИ
• DLCO <40% от ожидаемого
• Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке натощак >1,5 x ULN.
• Активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции.
• Болезни печени, такие как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит.
• Известный анамнез ВИЧ-серопозитивности.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию эверолимуса (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Больные с активным геморрагическим диатезом.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до введения эверолимуса.
• Взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективные методы контроля над рождаемостью. Мужчины и женщины детородного возраста должны быть готовы использовать эффективные барьерные методы контрацепции во время исследования и не менее 6 месяцев после него. Пациентам рекомендуется продолжать использовать барьерный метод контрацепции в течение двух лет или дольше после лечения. Гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве единственного метода контрацепции.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR (сиролимус, темсиролимус, эверолимус).
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к эверолимусу (RAD001) или другим рапамицинам (сиролимус, темсиролимус) или к его вспомогательным веществам.
• Пациенты с историей несоблюдения лечебных режимов.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.