Effet de l'AT7519M seul et de l'AT7519M plus bortézomib chez les patients atteints de myélome multiple précédemment traité

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre les risques de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé
• Âge 18 ans ou plus
• MM en rechute et/ou réfractaire
• Progression de la maladie après au moins deux traitements systémiques pour le MM
• Le patient doit être réfractaire au dernier bortézomib
• Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2

Critère d'exclusion:

• Femelles gestantes ou allaitantes. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive appropriée tout au long de l'étude
• Fonction hépatique insuffisante
• Insuffisance rénale
• Nombre de neutrophiles <1,0 x 10^9/litre en l'absence de facteurs de croissance
• Numération plaquettaire <50 x 10^9/litre chez les patients chez lesquels <50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes et <30 x 10^9/litre chez les patients chez lesquels ≥50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes
• Hémoglobine <8g/dl en l'absence de transfusion
• Calcium corrigé traité >LSN
• Créatine phosphokinase sérique > LSN
• Tous les traitements cytotoxiques antérieurs pour le MM doivent avoir été terminés au moins quatre semaines avant le traitement par AT7519M (deux semaines pour tous les traitements non cytotoxiques).
• Les patients peuvent recevoir un traitement concomitant par des biphosphonates et des corticostéroïdes à faible dose. Les doses de bisphosphonates doivent être stables pendant au moins 30 jours avant l'administration du médicament à l'étude. Les doses de corticostéroïdes doivent être stables pendant au moins 7 jours avant le traitement à l'étude
• Greffe antérieure de cellules souches périphériques dans les 12 semaines
• Preuve d'hémorragie muqueuse ou interne et/ou réfractaire à la transfusion de plaquettes (impossibilité de maintenir une numération plaquettaire > 50 x 10^9/litre)
• Infection en cours nécessitant un traitement
• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'étude
• Avoir déjà reçu un traitement avec une kinase cycline-dépendante ou un inhibiteur de GSK3beta
• Récupération incomplète d'une radiothérapie antérieure autre que des effets cutanés résiduels ou une toxicité gastro-intestinale stable < Grade 2
• Radiothérapie préalable de la région de la tête et du cou pour les tumeurs de la tête et du cou
• Antécédents de malignité, à l'exception des carcinomes cutanés non mélanomateux, des carcinomes in situ ou des tumeurs malignes à faible risque de récidive.
• Toute condition systémique grave ou incontrôlée (par ex. infection systémique) ou des conditions respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées qui rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui pourraient compromettre le respect du protocole.
• Récupération incomplète après une intervention chirurgicale autre qu'une toxicité stable < Grade 2
• Neuropathie périphérique > Grade 2
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale (< limite inférieure de la normale pour l'établissement pour un patient de cet âge) à l'échocardiogramme
• Antécédents d'événement cardiaque ischémique, y compris un infarctus du myocarde dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude
• Insuffisance cardiaque congestive de gravité ≥ grade 3 selon la classification fonctionnelle de la NYHA
• Maladie cardiaque instable
• Antécédents ou présence de bradycardie (≤ 60 bpm), de bloc de branche gauche, de bloc cardiaque, de stimulateur cardiaque ou de tachyarythmies auriculaires importantes
• Si le patient recevra du bortézomib (Velcade) pendant la partie C de l'étude, un traitement concomitant avec tout médicament connu pour inhiber ou induire fortement le CYP3A4, le CYP1A2 et le CYP2C19 qui ne peut être interrompu au moins deux semaines avant le traitement par AT7519M (autre que les corticostéroïdes).
• Traitement concomitant avec tout médicament prolongeant l'intervalle QT et pouvant induire des torsades de pointes et qui ne peut être interrompu au moins deux semaines avant le traitement par AT7519M.
• Antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QTc long ou d'arythmies ventriculaires, y compris bigéminie ventriculaire
• Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc d'origine médicamenteuse
• ECG de dépistage à 12 dérivations avec intervalle QTc mesurable selon la correction de Fridericia de > 450 ms
• Dépistage ECG à 12 dérivations avec dépression ST > 1 mm dans 2 dérivations ou plus ou inversion de l'onde T dans 2 dérivations contiguës ou plus
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou par des virus actifs connus de l'hépatite B ou C
• Maladie pulmonaire ou péricardique infiltrante diffuse
• Hypersensibilité connue au bortézomib, au bore ou à l'un des excipients de VelcadeTM
• Épilepsie ou autre trouble convulsif nécessitant une prise en charge active
• Maladie psychiatrique grave, alcoolisme actif ou toxicomanie pouvant gêner ou confondre l'évaluation de suivi