Effect van AT7519M alleen en AT7519M plus Bortezomib bij patiënten met eerder behandeld multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Vermogen om de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende geïnformeerde toestemming te geven
• Leeftijd 18 jaar of ouder
• Recidiverende en/of refractaire MM
• Ziekteprogressie na ten minste twee systemische behandelingen voor MM
• De patiënt moet ongevoelig zijn voor de laatste bortezomib
• ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere of zogende vrouwtjes. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten gedurende het hele onderzoek passende anticonceptie gebruiken
• Ontoereikende leverfunctie
• Nierfunctiestoornis
• Aantal neutrofielen <1,0 x 10^9/liter bij afwezigheid van groeifactoren
• Aantal bloedplaatjes <50 x 10^9/liter bij patiënten bij wie <50% van de cellen met kern in het beenmerg plasmacellen zijn en <30 x 10^9/liter bij patiënten bij wie ≥50% van de cellen met kern in het beenmerg plasmacellen zijn
• Hemoglobine <8 g/dl zonder transfusie
• Behandeld gecorrigeerd calcium >ULN
• Serumcreatinefosfokinase >ULN
• Alle eerdere cytotoxische therapieën voor MM moeten ten minste vier weken vóór de behandeling met AT7519M zijn voltooid (twee weken voor alle niet-cytotoxische therapieën)
• Patiënten kunnen gelijktijdig worden behandeld met bifosfonaten en laaggedoseerde corticosteroïden. De doses bisfosfonaten moeten ten minste 30 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel stabiel zijn. De dosis corticosteroïden moeten gedurende ten minste 7 dagen vóór de onderzoeksbehandeling stabiel zijn
• Voorafgaande perifere stamceltransplantatie binnen 12 weken
• Bewijs van slijmvlies- of inwendige bloedingen en/of refractaire bloedplaatjestransfusie (niet in staat om het aantal bloedplaatjes >50 x 10^9/liter te handhaven)
• Aanhoudende infectie die behandeling vereist
• Eerdere radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van het onderzoek
• Als u eerder bent behandeld met een cycline-afhankelijke kinase of GSK3bèta-remmer
• Onvolledig herstel van eerdere radiotherapie, anders dan resterende huideffecten of stabiele gastro-intestinale toxiciteit < graad 2
• Voorafgaande radiotherapie van het hoofd-halsgebied voor hoofd-halstumoren
• Eerdere maligniteit, behalve voor niet-melanomateuze huidcarcinomen, in situ carcinomen of maligniteiten met een laag risico op herhaling.
• Elke ernstige of ongecontroleerde systemische aandoening (bijv. systemische infectie) of huidige instabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen die het voor de patiënt onwenselijk maken om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
• Onvolledig herstel van een operatie anders dan stabiele <graad 2 toxiciteit
• Perifere neuropathie > graad 2
• Abnormale ejectiefractie van de linkerventrikel (<ondergrens van normaal voor de instelling voor een patiënt van die leeftijd) op echocardiogram
• Voorgeschiedenis van een ischemisch cardiaal voorval, inclusief myocardinfarct binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek
• Congestief hartfalen met een ernst van ≥ graad 3 volgens de functionele classificatie van NYHA
• Instabiele hartziekte
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van bradycardie (≤60 bpm), linkerbundeltakblok, hartblok, pacemaker of significante atriale tachyaritmieën
• Als de patiënt tijdens deel C van het onderzoek bortezomib (Velcade) krijgt, gelijktijdige behandeling met medicijnen waarvan bekend is dat ze CYP3A4, CYP1A2 en CYP2C19 sterk remmen of induceren en die niet ten minste twee weken vóór de behandeling met AT7519M kunnen worden stopgezet (anders dan corticosteroïden)
• Gelijktijdige behandeling met medicijnen die het QT-interval verlengen en torsades de pointes kunnen veroorzaken en die niet ten minste twee weken vóór de behandeling met AT7519M kunnen worden stopgezet
• Familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom of ventriculaire aritmieën, waaronder ventriculaire bigeminie
• Voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging
• Screening van 12-afleidingen ECG met meetbaar QTc-interval volgens Fridericia's correctie van> 450 msec
• Screening van 12-afleidingen ECG met ST-depressie >1 mm in 2 of meer afleidingen of T-golfinversie in 2 of meer aaneengesloten afleidingen
• Voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), bekende actieve hepatitis B- of C-virussen
• Diffuse infiltratieve long- of pericardiale ziekte
• Bekende overgevoeligheid voor bortezomib, borium of één van de hulpstoffen van VelcadeTM
• Epilepsie of andere convulsieve stoornis die actieve behandeling vereist
• Ernstige psychiatrische ziekte, actief alcoholisme of drugsverslaving die vervolgevaluatie kunnen belemmeren of verwarren