Wirkung von AT7519M allein und AT7519M plus Bortezomib bei Patienten mit zuvor behandeltem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben
• Alter 18 Jahre oder älter
• Rezidiviertes und/oder refraktäres MM
• Krankheitsprogression nach mindestens zwei systemischen Behandlungen für MM
• Der Patient muss gegenüber der letzten Gabe von Bortezomib refraktär sein
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Weibchen. Patienten im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden
• Unzureichende Leberfunktion
• Nierenfunktionsstörung
• Neutrophilenzahl <1,0 x 10^9/Liter in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren
• Thrombozytenzahl <50 x 10^9/Liter bei Patienten, bei denen <50 % der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks Plasmazellen sind, und <30 x 10^9/Liter bei Patienten, bei denen ≥50 % der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks Plasmazellen sind
• Hämoglobin <8g/dl ohne Transfusion
• Behandeltes korrigiertes Kalzium >ULN
• Serumkreatinphosphokinase >ULN
• Alle früheren zytotoxischen Therapien für MM müssen mindestens vier Wochen vor der Behandlung mit AT7519M abgeschlossen sein (zwei Wochen für alle nicht-zytotoxischen Therapien).
• Patienten erhalten möglicherweise gleichzeitig eine Therapie mit Biphosphonaten und niedrig dosierten Kortikosteroiden. Bisphosphonatdosen sollten vor der Verabreichung des Studienmedikaments mindestens 30 Tage lang stabil sein. Die Kortikosteroiddosen sollten vor der Studienbehandlung mindestens 7 Tage lang stabil sein
• Vorherige periphere Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen
• Anzeichen von Schleimhaut- oder inneren Blutungen und/oder therapierefraktären Blutplättchentransfusionen (die Blutplättchenzahl kann nicht auf mehr als 50 x 10^9/Liter aufrechterhalten werden)
• Anhaltende Infektion, die eine Behandlung erfordert
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Studienbeginn
• Zuvor eine Behandlung mit einer Cyclin-abhängigen Kinase oder einem GSK3beta-Inhibitor erhalten haben
• Unvollständige Erholung von der vorherigen Strahlentherapie mit Ausnahme verbleibender Hauteffekte oder stabiler gastrointestinaler Toxizität < Grad 2
• Vorherige Strahlentherapie der Kopf-Hals-Region bei Kopf-Hals-Tumoren
• Frühere Malignität, mit Ausnahme von nicht-melanomatösen Hautkarzinomen, In-situ-Karzinomen oder Malignitäten mit geringem Rezidivrisiko.
• Alle schwerwiegenden oder unkontrollierten systemischen Erkrankungen (z. B. systemische Infektion) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten
• Unvollständige Genesung nach der Operation mit Ausnahme einer stabilen Toxizität < Grad 2
• Periphere Neuropathie > Grad 2
• Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (< untere Normgrenze für die Einrichtung für einen Patienten dieses Alters) im Echokardiogramm
• Vorgeschichte eines ischämischen Herzereignisses, einschließlich Myokardinfarkt, innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt
• Herzinsuffizienz mit Schweregrad ≥ Grad 3 gemäß NYHA-Funktionsklassifikation
• Instabile Herzerkrankung
• Anamnese oder Vorliegen einer Bradykardie (≤60 bpm), eines Linksschenkelblocks, eines Herzblocks, eines Herzschrittmachers oder erheblicher atrialer Tachyarrhythmien
• Wenn der Patient im Teil C der Studie Bortezomib (Velcade) erhält, gleichzeitige Behandlung mit einem Medikament, von dem bekannt ist, dass es CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C19 stark hemmt oder induziert und das nicht mindestens zwei Wochen vor der Behandlung mit AT7519M abgesetzt werden darf (außer Kortikosteroiden).
• Gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern und Torsades de Pointes auslösen können und die nicht mindestens zwei Wochen vor der Behandlung mit AT7519M abgesetzt werden dürfen
• Familiäre oder persönliche Vorgeschichte eines langen QTc-Syndroms oder ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Bigeminie
• Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten QTc-Verlängerung
• Screening eines 12-Kanal-EKGs mit messbarem QTc-Intervall gemäß Fridericias Korrektur von >450 ms
• Screening eines 12-Kanal-EKGs mit ST-Senkung >1 mm in 2 oder mehr Ableitungen oder T-Wellen-Inversion in 2 oder mehr zusammenhängenden Ableitungen
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), bekanntermaßen aktiven Hepatitis-B- oder -C-Viren
• Diffuse infiltrative Lungen- oder Perikarderkrankung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder einen der sonstigen Bestandteile von VelcadeTM
• Epilepsie oder andere Krampfstörungen, die eine aktive Behandlung erfordern
• Schwere psychiatrische Erkrankungen, aktiver Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit, die die Nachuntersuchung behindern oder verwirren können