Effekt af AT7519M alene og AT7519M Plus Bortezomib hos patienter med tidligere behandlet myelomatose

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet informeret samtykke
• Alder 18 år eller ældre
• Tilbagefaldende og eller Refraktær MM
• Sygdomsprogression efter mindst to systemiske behandlinger for MM
• Patienten skal være refraktær over for det sidste bortezomib
• ECOG-ydelsesstatus 0, 1 eller 2

Ekskluderingskriterier:

• Drægtige eller ammende hunner. Patienter i den fødedygtige alder skal bruge passende prævention under hele undersøgelsen
• Utilstrækkelig leverfunktion
• Nedsat nyrefunktion
• Neutrofiltal <1,0 x 10^9/liter i fravær af vækstfaktorer
• Blodpladetal <50 x 10^9/liter hos patienter, hvor <50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller og <30 x 10^9/liter hos patienter, hvor ≥50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller
• Hæmoglobin <8g/dl i fravær af transfusion
• Behandlet korrigeret calcium >ULN
• Serum kreatinfosfokinase >ULN
• Alle tidligere cytotoksiske behandlinger for MM skal være afsluttet mindst fire uger før behandling med AT7519M (to uger for al ikke-cytotoksisk behandling)
• Patienter kan modtage samtidig behandling med biphosphonater og lavdosis kortikosteroider. Bisphosphonatdoser skal være stabile i mindst 30 dage før indgivelse af studiemedicin. Kortikosteroiddoser bør være stabile i mindst 7 dage før undersøgelsesbehandling
• Forudgående perifer stamcelletransplantation inden for 12 uger
• Tegn på slimhinde- eller indre blødninger og/eller blodpladetransfusion refraktær (ikke i stand til at opretholde et blodpladetal >50 x 10^9/liter)
• Løbende behandlingskrævende infektion
• Tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter studiets start
• Har tidligere modtaget behandling med en cyclin-afhængig kinase eller GSK3beta-hæmmer
• Ufuldstændig genopretning fra tidligere strålebehandling bortset fra resterende kutane effekter eller stabil < Grad 2 gastrointestinal toksicitet
• Forudgående strålebehandling til hoved- og halsregionen for hoved- og halstumorer
• Tidligere malignitet, bortset fra ikke-melanomatøse hudcarcinomer, in situ carcinomer eller maligniteter med lav risiko for tilbagefald.
• Alle alvorlige eller ukontrollerede systemiske tilstande (f. systemisk infektion) eller aktuelle ustabile eller ukompenserede luftvejs- eller hjertetilstande, som gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som kan bringe overholdelse af protokollen i fare
• Ufuldstændig helbredelse fra operation udover stabil < grad 2 toksicitet
• Perifer neuropati > Grad 2
• Unormal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (< nedre normalgrænse for institutionen for en patient i den alder) på ekkokardiogram
• Anamnese med en iskæmisk hjertebegivenhed, inklusive myokardieinfarkt inden for 3 måneder efter undersøgelsens start
• Kongestivt hjertesvigt af ≥ grad 3 sværhedsgrad i henhold til NYHA funktionel klassifikation
• Ustabil hjertesygdom
• Anamnese eller tilstedeværelse af bradykardi (≤60bpm), venstre grenblok, hjerteblok, pacemaker eller signifikante atrielle takyarytmier
• Hvis patienten vil modtage bortezomib (Velcade) under del C af undersøgelsen, samtidig behandling med enhver medicin, der er kendt for at hæmme eller inducere CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C19, som ikke kan seponeres mindst to uger før behandling med AT7519M (bortset fra kortikosteroider)
• Samtidig behandling med enhver medicin, der forlænger QT-intervallet og kan inducere Torsades de Pointes, og som ikke kan seponeres mindst to uger før behandling med AT7519M
• Familie eller personlig historie med langt QTc-syndrom eller ventrikulære arytmier inklusive ventrikulær bigeminy
• Tidligere lægemiddelinduceret QTc-forlængelse i anamnesen
• Screening af 12-aflednings-EKG med målbart QTc-interval i henhold til Fridericias korrektion på >450 msek.
• Screening af 12-aflednings-EKG med ST-depression >1 mm i 2 eller flere afledninger eller T-bølgeinversion i 2 eller flere sammenhængende afledninger
• Tidligere infektionshistorie med human immundefektvirus (HIV), kendte aktive hepatitis B- eller C-vira
• Diffus infiltrativ lunge- eller perikardiesygdom
• Kendt overfølsomhed over for bortezomib, bor eller et eller flere af hjælpestofferne i VelcadeTM
• Epilepsi eller anden konvulsiv lidelse, der kræver aktiv behandling
• Alvorlig psykiatrisk sygdom, aktiv alkoholisme eller stofmisbrug, der kan hindre eller forvirre opfølgende evaluering