Efecto de AT7519M solo y AT7519M más bortezomib en pacientes con mieloma múltiple previamente tratado

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado.
• Edad 18 años o más
• MM en recaída o refractario
• Progresión de la enfermedad después de al menos dos tratamientos sistémicos para MM
• El paciente debe ser refractario al último bortezomib.
• Estado funcional ECOG 0, 1 o 2

Criterio de exclusión:

• Hembras gestantes o lactantes. Las pacientes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado durante todo el estudio.
• Función hepática inadecuada
• Insuficiencia renal
• Recuento de neutrófilos <1,0 x 10^9 /litro en ausencia de factores de crecimiento
• Recuento de plaquetas <50 x 10^9 /litro en pacientes en los que <50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas y <30 x 10^9 /litro en pacientes en los que ≥50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas
• Hemoglobina <8g/dl en ausencia de transfusión
• Calcio corregido tratado >LSN
• Creatinfosfoquinasa sérica >LSN
• Todas las terapias citotóxicas previas para MM deben haberse completado al menos cuatro semanas antes del tratamiento con AT7519M (dos semanas para todas las terapias no citotóxicas)
• Los pacientes pueden estar recibiendo tratamiento concomitante con bifosfonatos y corticosteroides en dosis bajas. Las dosis de bifosfonatos deben permanecer estables durante al menos 30 días antes de la administración del fármaco del estudio. Las dosis de corticosteroides deben permanecer estables durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio.
• Trasplante previo de células madre periféricas dentro de las 12 semanas
• Evidencia de hemorragia mucosa o interna y/o transfusión de plaquetas refractaria (incapaz de mantener un recuento de plaquetas >50 x 10^9/litro)
• Infección continua que requiere tratamiento.
• Radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del estudio.
• Haber recibido previamente tratamiento con una quinasa dependiente de ciclina o un inhibidor de GSK3beta
• Recuperación incompleta de radioterapia previa que no sean efectos cutáneos residuales o toxicidad gastrointestinal estable < Grado 2
• Radioterapia previa en la región de cabeza y cuello para tumores de cabeza y cuello.
• Neoplasia maligna previa, excepto carcinomas de piel no melanomatosos, carcinomas in situ o neoplasias malignas con bajo riesgo de recurrencia.
• Cualquier condición sistémica grave o incontrolada (p. ej. infección sistémica) o condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas que hacen indeseable que el paciente participe en el estudio o que podrían poner en peligro el cumplimiento del protocolo
• Recuperación incompleta de la cirugía que no sea estable < toxicidad de grado 2
• Neuropatía periférica > Grado 2
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal (<límite inferior normal para la institución para un paciente de esa edad) en el ecocardiograma
• Antecedentes de un evento cardíaco isquémico, incluido un infarto de miocardio dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio
• Insuficiencia cardíaca congestiva de gravedad ≥ grado 3 según la clasificación funcional de la NYHA
• Enfermedad cardíaca inestable
• Historia o presencia de bradicardia (≤60 lpm), bloqueo de rama izquierda, bloqueo cardíaco, marcapasos cardíaco o taquiarritmias auriculares significativas.
• Si el paciente recibirá bortezomib (Velcade) durante la parte C del estudio, tratamiento simultáneo con cualquier medicamento que se sabe que inhibe o induce fuertemente CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C19 que no se puede suspender al menos dos semanas antes del tratamiento con AT7519M (que no sean corticosteroides)
• Tratamiento concomitante con cualquier medicamento que prolongue el intervalo QT y pueda inducir Torsades de Pointes y que no pueda suspenderse al menos dos semanas antes del tratamiento con AT7519M.
• Antecedentes familiares o personales de síndrome de QTc largo o arritmias ventriculares, incluido bigeminismo ventricular
• Historia previa de prolongación del QTc inducida por fármacos.
• Detección de ECG de 12 derivaciones con intervalo QTc medible según la corrección de Fridericia de >450 ms
• Detección de ECG de 12 derivaciones con depresión del ST >1 mm en 2 o más derivaciones o inversión de la onda T en 2 o más derivaciones contiguas
• Historia previa de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de hepatitis B o C activos conocidos.
• Enfermedad pulmonar o pericárdica infiltrativa difusa
• Hipersensibilidad conocida a bortezomib, boro o cualquiera de los excipientes de VelcadeTM
• Epilepsia u otro trastorno convulsivo que requiera tratamiento activo
• Enfermedad psiquiátrica grave, alcoholismo activo o drogadicción que pueda dificultar o confundir la evaluación de seguimiento.