Efeito de AT7519M sozinho e AT7519M mais bortezomibe em pacientes com mieloma múltiplo tratado anteriormente

Critério de inclusão:

• Capacidade de compreender os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado
• Idade 18 anos ou mais
• MM recidivante e ou refratário
• Progressão da doença após pelo menos dois tratamentos sistêmicos para MM
• O paciente deve ser refratário ao último bortezomibe
• Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes. Pacientes com potencial para engravidar devem usar métodos anticoncepcionais apropriados durante todo o estudo
• Função hepática inadequada
• Insuficiência renal
• Contagem de neutrófilos <1,0 x 10 ^ 9 /litro na ausência de fatores de crescimento
• Contagem de plaquetas <50 x 10^9/litro em pacientes nos quais <50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas e <30 x 10^9/litro em pacientes nos quais ≥50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas
• Hemoglobina <8g/dl na ausência de transfusão
• Cálcio corrigido tratado >LSN
• Creatinofosfoquinase sérica >ULN
• Todas as terapias citotóxicas anteriores para MM devem ter sido concluídas pelo menos quatro semanas antes do tratamento com AT7519M (duas semanas para todas as terapias não citotóxicas)
• Os pacientes podem estar recebendo terapia concomitante com bifosfonatos e corticosteróides em baixas doses. As doses de bifosfonatos devem ser estáveis ​​por pelo menos 30 dias antes da administração do medicamento em estudo. As doses de corticosteroides devem permanecer estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo
• Transplante prévio de células-tronco periféricas dentro de 12 semanas
• Evidência de hemorragia mucosa ou interna e/ou refratária à transfusão de plaquetas (incapaz de manter uma contagem de plaquetas >50 x 10^9/litro)
• Infecção contínua que requer tratamento
• Radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início do estudo
• Ter recebido tratamento anterior com uma quinase dependente de ciclina ou inibidor GSK3beta
• Recuperação incompleta da radioterapia anterior, exceto efeitos cutâneos residuais ou toxicidade gastrointestinal estável < Grau 2
• Radioterapia prévia na região de cabeça e pescoço para tumores de cabeça e pescoço
• Malignidade prévia, exceto carcinomas de pele não melanomatosos, carcinomas in situ ou malignidades com baixo risco de recorrência.
• Quaisquer condições sistêmicas graves ou não controladas (por ex. infecção sistêmica) ou condições respiratórias ou cardíacas atuais instáveis ​​ou descompensadas que tornem indesejável a participação do paciente no estudo ou que possam comprometer o cumprimento do protocolo
• Recuperação incompleta da cirurgia, exceto toxicidade estável < Grau 2
• Neuropatia periférica > Grau 2
• Fração de ejeção ventricular esquerda anormal (< limite inferior da normalidade para a instituição para um paciente dessa idade) no ecocardiograma
• História de um evento cardíaco isquêmico, incluindo infarto do miocárdio, dentro de 3 meses após a entrada no estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva de gravidade ≥ grau 3 de acordo com a classificação funcional da NYHA
• Doença cardíaca instável
• História ou presença de bradicardia (≤60bpm), bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco, marca-passo cardíaco ou taquiarritmias atriais significativas
• Se o paciente receber bortezomibe (Velcade) durante a parte C do estudo, tratamento concomitante com qualquer medicamento conhecido por inibir ou induzir fortemente o CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C19 que não pode ser descontinuado pelo menos duas semanas antes do tratamento com AT7519M (exceto corticosteróides)
• Tratamento concomitante com qualquer medicamento que prolongue o intervalo QT e possa induzir Torsades de Pointes e que não possa ser descontinuado pelo menos duas semanas antes do tratamento com AT7519M
• História familiar ou pessoal de síndrome do QTc longo ou arritmias ventriculares, incluindo bigeminismo ventricular
• História prévia de prolongamento do intervalo QTc induzido por medicamentos
• Triagem de ECG de 12 derivações com intervalo QTc mensurável de acordo com a correção de Fridericia de >450 mseg
• Triagem de ECG de 12 derivações com depressão ST >1 mm em 2 ou mais derivações ou inversão da onda T em 2 ou mais derivações contíguas
• História prévia de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B ou C ativos conhecidos
• Doença pulmonar ou pericárdica infiltrativa difusa
• Hipersensibilidade conhecida ao bortezomibe, boro ou qualquer um dos excipientes do VelcadeTM
• Epilepsia ou outro distúrbio convulsivo que requer tratamento ativo
• Doença psiquiátrica grave, alcoolismo ativo ou dependência de drogas que possam dificultar ou confundir a avaliação de acompanhamento