Effetto del solo AT7519M e dell'AT7519M più Bortezomib in pazienti con mieloma multiplo precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprendere i rischi dello studio e di fornire il consenso informato firmato
• Età 18 anni o più
• MM recidivante e/o refrattario
• Progressione della malattia dopo almeno due trattamenti sistemici per il MM
• Il paziente deve essere refrattario all'ultimo bortezomib
• Stato di prestazione ECOG 0, 1 o 2

Criteri di esclusione:

• Femmine in gravidanza o in allattamento. Le pazienti in età fertile devono utilizzare un adeguato controllo delle nascite durante lo studio
• Funzionalità epatica inadeguata
• Insufficienza renale
• Conta dei neutrofili <1,0 x 10^9 /litro in assenza di fattori di crescita
• Conta piastrinica <50 x 10^9 /litro nei pazienti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule e <30 x 10^9 /litro nei pazienti in cui ≥50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule
• Emoglobina <8 g/dl in assenza di trasfusione
• Calcio corretto trattato >ULN
• Creatinfosfochinasi sierica >ULN
• Tutte le precedenti terapie citotossiche per il MM devono essere state completate almeno quattro settimane prima del trattamento con AT7519M (due settimane per tutte le terapie non citotossiche)
• I pazienti possono ricevere una terapia concomitante con bifosfonati e corticosteroidi a basso dosaggio. Le dosi di bifosfonati devono essere stabili per almeno 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Le dosi di corticosteroidi devono essere stabili per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio
• Precedente trapianto di cellule staminali periferiche entro 12 settimane
• Evidenza di sanguinamento della mucosa o interno e/o refrattarietà alla trasfusione piastrinica (impossibilità di mantenere una conta piastrinica > 50 x 10^9 /litro)
• Infezione in corso che richiede trattamento
• Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dello studio
• Avere ricevuto in precedenza un trattamento con una chinasi ciclina-dipendente o un inibitore GSK3beta
• Recupero incompleto dalla precedente radioterapia, a parte effetti cutanei residui o tossicità gastrointestinale stabile < Grado 2
• Precedente radioterapia alla regione della testa e del collo per tumori della testa e del collo
• Precedenti tumori maligni, ad eccezione di carcinomi cutanei non melanomatosi, carcinomi in situ o tumori maligni con basso rischio di recidiva.
• Qualsiasi condizione sistemica grave o incontrollata (ad es. infezione sistemica) o attuali condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate che rendano indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbero mettere a repentaglio il rispetto del protocollo
• Recupero incompleto da un intervento chirurgico diverso da tossicità stabile < Grado 2
• Neuropatia periferica > Grado 2
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra anormale (< limite inferiore della norma per l'istituto per un paziente di quell'età) sull'ecocardiogramma
• Storia di un evento cardiaco ischemico, incluso infarto miocardico entro 3 mesi dall'ingresso nello studio
• Insufficienza cardiaca congestizia di gravità ≥ grado 3 secondo la classificazione funzionale NYHA
• Malattia cardiaca instabile
• Anamnesi o presenza di bradicardia (≤60 bpm), blocco di branca sinistra, blocco cardiaco, pacemaker cardiaco o tachiaritmie atriali significative
• Se il paziente riceverà bortezomib (Velcade) durante la parte C dello studio, trattamento concomitante con qualsiasi farmaco noto per inibire o indurre fortemente CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C19 che non può essere interrotto almeno due settimane prima del trattamento con AT7519M (diversi dai corticosteroidi)
• Trattamento concomitante con qualsiasi farmaco che prolunga l'intervallo QT e può indurre torsioni di punta e che non può essere interrotto almeno due settimane prima del trattamento con AT7519M
• Anamnesi familiare o personale di sindrome del QTc lungo o di aritmie ventricolari, incluso bigeminismo ventricolare
• Anamnesi precedente di prolungamento del QTc indotto da farmaci
• Screening dell'ECG a 12 derivazioni con intervallo QTc misurabile secondo la correzione di Fridericia >450 msec
• Screening ECG a 12 derivazioni con sottoslivellamento del tratto ST >1 mm in 2 o più derivazioni o inversione dell'onda T in 2 o più derivazioni contigue
• Anamnesi pregressa di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), noti virus attivi dell'epatite B o C
• Malattia polmonare o pericardica infiltrativa diffusa
• Ipersensibilità nota al bortezomib, al boro o ad uno qualsiasi degli eccipienti di VelcadeTM
• Epilessia o altro disturbo convulsivo che richiede una gestione attiva
• Grave malattia psichiatrica, alcolismo attivo o dipendenza da droghe che possono ostacolare o confondere la valutazione di follow-up