Thérapie combinée au dasatinib avec l'inhibiteur BMS-833923 de Smoothened (SMO) dans la leucémie myéloïde chronique (LMC)
16 mai 2016 mis à jour par: Bristol-Myers Squibb
Dasatinib (BMS-354825) associé à un inhibiteur SMO (BMS-833923 ; XL139) dans la LMC avec résistance ou réponse sous-optimale à un ITK antérieur
Le but de l'étude est de déterminer l'innocuité et la tolérabilité de l'association BMS-833923 plus dasatinib chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
33
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Frankfurt/main, Allemagne, 60590
- Local Institution
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Ontario
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Hamilton, Ontario, Canada, L8N 3Z5
- Local Institution
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Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
- Local Institution
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Helsinki, Finlande, 00290
- Local Institution
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Bordeaux, France, 33076
- Local Institution
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Poitiers Cedex, France, 86021
- Local Institution
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Bologna, Italie, 40138
- Local Institution
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Orbassano(To), Italie, 10043
- Local Institution
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Glasgow, Royaume-Uni, G12 0YN
- Local Institution
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California
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San Francisco, California, États-Unis, 94143
- University of California Medical Center
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
- Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- UT M.D. Anderson Cancer Center
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critères d'inclusion clés
- Âge ≥18 ans
- Diagnostic de leucémie myéloïde chronique (LMC) et cytogénétiquement positif pour le chromosome de Philadelphie (Ph+), cellules Ph+ documentées lors de l'évaluation de la moelle osseuse (BMA) ≤ 6 semaines avant le traitement
- Soit une LMC en phase chronique, avec < 15 % de blastes dans le sang périphérique et la moelle osseuse, soit une LMC en phase avancée, y compris la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ (> 5 % de blastes) ou une progression hématologique avec ≥ 15 % de blastes non en cytogénétique complète remise
- Résistance ou réponse sous-optimale à l'imatinib, au dasatinib ou au nilotinib et aucune mutation connue de la kinase T315I/A Abl.
Principaux critères d'exclusion
- Mutation connue de l'Abl-kinase T315I ou T315A
- CCyR au départ
- Tout trouble médical grave ou incontrôlé ou infection active qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir un traitement selon le protocole
- Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante
- Numération sanguine périphérique de grade 3 ou plus
- Calcium ou phosphate sérique inférieur à la limite inférieure de la normale
- Hypomagnésémie initiale et amylase ou lipase au moins de grade 1 ou supérieur
- Fonction rénale réduite, définie comme un taux de créatinine sérique> 3 * limite supérieure de la normale
Traitements antérieurs de la LMC ou de la LAL Ph+ autorisés, avec la restriction suivante :
- Thérapie autorisée avec des corticostéroïdes, de l'hydroxyurée ou de l'anagrélide avant le début du traitement et pendant les 4 premières semaines de l'étude
- 6 mois ou plus après la greffe de cellules souches
- 28 jours ou plus après tout agent expérimental
- 7 jours ou plus après tout agent de chimiothérapie standard
- Utilisation concomitante de médicaments à risque connu de provoquer des torsades de pointes
- Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Dasatinib, 100/140 mg une fois par jour
Les participants ont reçu du dasatinib, 100/140 mg une fois par jour (QD), selon la cohorte (100 mg pour les personnes atteintes de leucémie myéloïde chronique [LMC]-phase chronique ; 140 mg pour celles atteintes de LMC en phase avancée)
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Comprimés oraux, 100-140 mg une fois par jour, selon la cohorte (100 mg pour les personnes atteintes de leucémie myéloïde chronique [LMC] en phase chronique ; 140 mg pour les personnes atteintes de LMC en phase avancée)
Autres noms:
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Expérimental: Dasatinib, 100/140 mg une fois par jour + BMS-833923, 50 mg une fois par jour
Les participants ont reçu du dasatinib, 100/140 mg une fois par jour (QD), selon la cohorte (100 mg pour ceux en phase chronique de LMC ; 140 mg pour ceux en phase avancée de LMC) plus BMS-833923, 50 mg, QD
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Comprimés oraux, 100-140 mg une fois par jour, selon la cohorte (100 mg pour les personnes atteintes de leucémie myéloïde chronique [LMC] en phase chronique ; 140 mg pour les personnes atteintes de LMC en phase avancée)
Autres noms:
Capsules orales, 50-200 mg, selon la cohorte (100 mg pour les personnes en phase chronique de LMC ; 140 mg pour les personnes en phase avancée de LMC)
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Expérimental: Dasatinib, 100/140 mg QD + BMS-833923, 100 mg BID/QD
Les participants ont reçu BMS-833923, 100 mg deux fois par jour (BID) pendant 7 jours puis une fois par jour (QD) + dasatinib, 100/140 mg QD, selon la cohorte (100 mg pour ceux en phase chronique de LMC ; 140 mg pour ceux avec LMC-phase avancée)
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Comprimés oraux, 100-140 mg une fois par jour, selon la cohorte (100 mg pour les personnes atteintes de leucémie myéloïde chronique [LMC] en phase chronique ; 140 mg pour les personnes atteintes de LMC en phase avancée)
Autres noms:
Capsules orales, 50-200 mg, selon la cohorte (100 mg pour les personnes en phase chronique de LMC ; 140 mg pour les personnes en phase avancée de LMC)
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Expérimental: Dasatinib, 100/140 mg QD+ BMS-833923, 200 mg BID/QD
Les participants ont reçu du BMS-833923, 200 mg deux fois par jour (BID) pendant 7 jours, puis 200 mg une fois par jour (QD) plus du dasatinib, 100/140 mg QD), selon la cohorte (100 mg pour les personnes en phase chronique de LMC ; 140 mg pour les personnes atteintes de LMC en phase avancée)
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Comprimés oraux, 100-140 mg une fois par jour, selon la cohorte (100 mg pour les personnes atteintes de leucémie myéloïde chronique [LMC] en phase chronique ; 140 mg pour les personnes atteintes de LMC en phase avancée)
Autres noms:
Capsules orales, 50-200 mg, selon la cohorte (100 mg pour les personnes en phase chronique de LMC ; 140 mg pour les personnes en phase avancée de LMC)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose recommandée de phase 2 (RP2D) de BMS-833923 plus dasatinib dans la phase chronique de leucémie myéloïde chronique
Délai: Du jour 1 à la semaine 80, avec observation du DLT aux semaines 5 à 8
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Les événements indésirables (EI) liés au médicament suivants survenus au cours des 28 premiers jours de traitement ont été considérés comme des toxicités limitant la dose (DLT) : EI hématologique de grade 4 durant > 7 jours ; EI non hématologique de grade ≥ 3, malgré une intervention médicale ; ≥ EI de grade 2 non maîtrisé par une intervention médicale et nécessitant une interruption du traitement pendant > 7 jours.
La RP2D correspondait à la dose à laquelle ≤ 1 patient sur 6 présentait une DLT au cours des 4 premières semaines de traitement.
Si <3 patients étaient évaluables par DLT, jusqu'à 6 patients supplémentaires ont reçu le même niveau de dose.
Accroissement à un niveau de dose fermé si 6 patients étaient inscrits et <3 étaient évaluables par DLT.
Si ≥ 3 patients à un niveau de dose n'avaient pas de DLT lorsqu'un nouveau patient s'est inscrit, la dose a été augmentée au niveau suivant.
Si 1 DLT était observé chez <6 patients, ≥6 patients étaient nécessaires ; si aucune DLT supplémentaire n'était observée, la dose était augmentée au niveau le plus élevé suivant.
Si ≥ 2 DLT étaient observés chez < 6 patients, ce niveau dépassait le RP2D et la dose était réduite au niveau le plus bas suivant.
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Du jour 1 à la semaine 80, avec observation du DLT aux semaines 5 à 8
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants présentant une réponse cytogénétique majeure (MCyR) en phase avancée de leucémie myéloïde chronique (CML-Adv) et en phase de leucémie myéloïde chronique-chronique (CML-CP)
Délai: Jour 1 à la semaine 80
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La réponse cytogénétique (CyR) était basée sur la proportion de cellules positives au chromosome Philadelphie (Ph+) dans l'analyse des métaphases de la moelle osseuse.
Réponse cytogénétique complète (CCyR) = 0 cellules Ph+ ; CyR partiel (PCyR) = 1 à 35 cellules Ph+ ; CyCR mineur = 36-65 cellules Ph+ ; CyCR minimal = 66-95 cellules Ph+ ; Pas de réponse => 96 cellules Ph+.
MCyR = CCyR + PCyR.
Nilo=nilotinib ; SOR = réponse sous-optimale.
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Jour 1 à la semaine 80
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Pourcentage de participants présentant une réponse hématologique majeure (MHR) en phase avancée de leucémie myéloïde chronique (CML-Adv) et en phase de leucémie myéloïde chronique-chronique (CML-CP)
Délai: Jour 1 à la semaine 80
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La MHR a été définie comme une réponse hématologique complète (CHR) ou aucun signe de leucémie (NEL).
CHR pour CML-Adv critères : nombre de globules blancs (WBC) ≤ limite supérieure normale ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm^3 ; plaquettes ≥100 000/mm^3 ; pas de blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique (PB); basophiles <5 % dans le PB ; myélocytes + métamyélocytes < 5 % dans PB ; pas d'atteinte extramédullaire ; les blastes doivent être < 5 %, si une évaluation de la moelle osseuse (BMA) est effectuée.
NEL avait les mêmes critères, mais avec des seuils inférieurs pour la reconstitution des numérations PB, comme suit : Plaquettes ≥ 20 000/mm^3 ou ANC >500/mm^3.
MHR confirmé obtenu si ces critères sont remplis et maintenus pendant ≥ 28 jours.
CHR pour les critères CML-CP WBC ≤10 000/mm^3 ; plaquettes <450 000/mm^3 ; basophiles <5 % dans le PB ; pas de blastes ou de promyélocytes dans PB ; myélocytes + métamyélocytes <5 % dans PB ; pas d'atteinte extramédullaire ; les explosions doivent être < 5 % si la BMA est effectuée.
CHR confirmé obtenu si ces critères sont remplis et maintenus pendant ≥ 28 jours.
Nilo=nilotinib ; SOR = réponse sous-optimale.
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Jour 1 à la semaine 80
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Nombre de participants avec décès comme résultat, événements indésirables graves (EIG), EIG liés au médicament, événements indésirables (EI) entraînant l'arrêt, EI liés au médicament entraînant l'arrêt, au moins 1 EI lié au médicament et toxicités limitant la dose
Délai: Du jour 1 à la semaine 80, en continu, avec observation des toxicités limitant la dose (DLT) au cours des semaines 5 à 8
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EI = tout nouveau symptôme, signe ou maladie défavorable ou aggravation d'une affection préexistante qui peut ne pas avoir de relation causale avec le traitement et qui peut ou non être liée au traitement.
SAE = un événement médical indésirable qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort, une invalidité/incapacité persistante ou importante, ou une dépendance/abus de drogue ; représente un danger de mort, un événement médical important ou une anomalie congénitale/malformation congénitale ; ou nécessite ou prolonge une hospitalisation.
Lié au médicament = ayant une relation certaine, probable, possible ou manquante avec le médicament à l'étude.
Les EI liés au médicament suivants survenus au cours des 28 premiers jours de traitement avec les deux agents ont été considérés comme des toxicités limitant la dose (DLT) : EI hématologique de grade 4 durant > 7 jours ; EI non hématologique de grade ≥ 3, malgré une intervention médicale adéquate ; ≥ EI de grade 2 non maîtrisé par une intervention médicale et nécessitant une interruption du traitement pendant > 7 jours.
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Du jour 1 à la semaine 80, en continu, avec observation des toxicités limitant la dose (DLT) au cours des semaines 5 à 8
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Nombre de participants présentant des anomalies de grade 3-4 sur les résultats des tests de laboratoire
Délai: Jour 1 à la semaine 80
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ALP = phosphatase alcaline ; ALT = alanine aminotransférase ; AST = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale.
Les anomalies ont été classées selon les critères communs de toxicité du National Cancer Institute de 1 (moins graves) à 4 (menaçant la vie).
NAN (*10^9) : 3e année, < 1,0 à 0,5 ; Niveau 4, <0,5.
Hémoglobine (mmol/L) : Grade 3, <4,9-4,0 ;
4e année, <4,0.
Numération plaquettaire (*10^9/L) : 3e année, <50,0-25,0 ;
4e année, <25.
WBC (*10^9) : 3e année, <2,0-1,0 ;
4e année, <1,0.
Hypocalcémie (mmol/L) : Grade 3, <1,75-1,5 ;
4e année, <1,5.
Hyperkaliémie (mmol/L) : Grade 3, > 6,0-7,0 ;
4e année, > 7,0.
Hypokaliémie (mmol/L) : Grade 3, <3,0-2,5 ;
4e année, <2,5.
Hyponatrémie (mmol/L), Grade 3, <130-120 ; 4e année, <120.
Hypermagnésémie (mg/dL) : grade 3, > 1,23-3,30 ;
4e année, >3.30.
Phosphore (mmol/L) : Grade 3, <0,6-0,3 ;
4e année, <0,3.
Lipase (*ULN) : Grade 3, > 2,0-5,0 ;
4e année, > 5,0.
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Jour 1 à la semaine 80
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 janvier 2011
Achèvement primaire (Réel)
1 avril 2013
Achèvement de l'étude (Réel)
1 avril 2013
Dates d'inscription aux études
Première soumission
8 octobre 2010
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
8 octobre 2010
Première publication (Estimation)
11 octobre 2010
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
17 juin 2016
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
16 mai 2016
Dernière vérification
1 mai 2016
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CA180-323
- 2010-019480-11 (Numéro EudraCT)
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