Terapia Combinada de Dasatinibe com o Inibidor Smoothened (SMO) BMS-833923 em Leucemia Mielóide Crônica (CML)
16 de maio de 2016 atualizado por: Bristol-Myers Squibb
Dasatinibe (BMS-354825) combinado com inibidor SMO (BMS-833923; XL139) em LMC com resistência ou resposta abaixo do ideal a um TKI anterior
O objetivo do estudo é determinar a segurança e tolerabilidade da combinação de BMS-833923 mais dasatinib em pacientes com leucemia mielóide crônica.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
33
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Frankfurt/main, Alemanha, 60590
- Local Institution
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Ontario
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Hamilton, Ontario, Canadá, L8N 3Z5
- Local Institution
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
- Local Institution
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California Medical Center
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
- Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- UT M.D. Anderson Cancer Center
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Helsinki, Finlândia, 00290
- Local Institution
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Bordeaux, França, 33076
- Local Institution
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Poitiers Cedex, França, 86021
- Local Institution
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Bologna, Itália, 40138
- Local Institution
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Orbassano(To), Itália, 10043
- Local Institution
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Glasgow, Reino Unido, G12 0YN
- Local Institution
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Principais Critérios de Inclusão
- Idade ≥18 anos
- Diagnóstico de leucemia mieloide crônica (LMC) e citogenética positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+), células Ph+ documentadas na avaliação da medula óssea (BMA) ≤ 6 semanas antes do tratamento
- LMC em fase crônica, com <15% de blastos no sangue periférico e na medula óssea, ou LMC em fase avançada, incluindo leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ (> 5% de blastos) ou progressão hematológica com ≥15% de blastos sem citogenética completa remissão
- Resistência ou resposta abaixo do ideal ao imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe e nenhuma mutação conhecida da Abl-quinase T315I/A.
Critérios de Exclusão de Chave
- Mutação Abl-quinase T315I ou T315A conhecida
- CCyR na linha de base
- Qualquer distúrbio médico grave ou descontrolado ou infecção ativa que prejudique a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo
- Doença cardiovascular não controlada ou significativa
- Contagens sanguíneas periféricas de grau 3 ou superior
- Cálcio ou fosfato sérico abaixo do limite inferior da normalidade
- Hipomagnesemia basal e amilase ou lipase pelo menos Grau 1 ou superior
- Função renal reduzida, definida como nível de creatinina sérica >3*limite superior do normal
Terapias anteriores para CML ou Ph+ ALL são permitidas, com a seguinte restrição:
- Terapia permitida com corticosteroides, hidroxiureia ou anagrelida antes do início do tratamento e durante as primeiras 4 semanas do estudo
- 6 meses ou mais após o transplante de células-tronco
- 28 dias ou mais após qualquer agente investigacional
- 7 dias ou mais após qualquer agente quimioterápico padrão
- Uso concomitante de medicamentos com risco conhecido de causar Torsades de Pointes
- Uso concomitante de fortes inibidores da isoenzima CYP3A4
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Dasatinibe, 100/140 mg QD
Os participantes receberam dasatinibe, 100/140 mg uma vez ao dia (QD), dependendo da coorte (100 mg para aqueles com leucemia mielóide crônica [CML]-fase crônica; 140 mg para aqueles com LMC-fase avançada)
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Comprimidos orais, 100-140 mg uma vez ao dia, dependendo da coorte (100 mg para aqueles com leucemia mielóide crônica [CML]-fase crônica; 140 mg para aqueles com LMC-fase avançada)
Outros nomes:
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Experimental: Dasatinibe, 100/140 mg QD + BMS-833923, 50 mg QD
Os participantes receberam dasatinibe, 100/140 mg uma vez ao dia (QD), dependendo da coorte (100 mg para aqueles com fase crônica de LMC; 140 mg para aqueles com fase avançada de LMC) mais BMS-833923, 50 mg, QD
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Comprimidos orais, 100-140 mg uma vez ao dia, dependendo da coorte (100 mg para aqueles com leucemia mielóide crônica [CML]-fase crônica; 140 mg para aqueles com LMC-fase avançada)
Outros nomes:
Cápsulas orais, 50-200 mg, dependendo da coorte (100 mg para aqueles com LMC em fase crônica; 140 mg para aqueles com LMC em fase avançada)
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Experimental: Dasatinibe, 100/140 mg QD + BMS-833923, 100 mg BID/QD
Os participantes receberam BMS-833923, 100 mg duas vezes ao dia (BID) por 7 dias, depois uma vez ao dia (QD) + dasatinibe, 100/140 mg QD, dependendo da coorte (100 mg para aqueles com LMC em fase crônica; 140 mg para aqueles com CML-fase avançada)
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Comprimidos orais, 100-140 mg uma vez ao dia, dependendo da coorte (100 mg para aqueles com leucemia mielóide crônica [CML]-fase crônica; 140 mg para aqueles com LMC-fase avançada)
Outros nomes:
Cápsulas orais, 50-200 mg, dependendo da coorte (100 mg para aqueles com LMC em fase crônica; 140 mg para aqueles com LMC em fase avançada)
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Experimental: Dasatinibe, 100/140 mg QD+ BMS-833923, 200 mg BID/QD
Os participantes receberam BMS-833923, 200 mg duas vezes ao dia (BID) por 7 dias, depois 200 mg uma vez ao dia (QD) mais dasatinibe, 100/140 mg QD), dependendo da coorte (100 mg para aqueles com fase crônica de LMC; 140 mg para aqueles com fase avançada de LMC)
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Comprimidos orais, 100-140 mg uma vez ao dia, dependendo da coorte (100 mg para aqueles com leucemia mielóide crônica [CML]-fase crônica; 140 mg para aqueles com LMC-fase avançada)
Outros nomes:
Cápsulas orais, 50-200 mg, dependendo da coorte (100 mg para aqueles com LMC em fase crônica; 140 mg para aqueles com LMC em fase avançada)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose Recomendada de Fase 2 (RP2D) de BMS-833923 Mais Dasatinibe em Leucemia Mielóide Crônica-Fase Crônica
Prazo: Dia 1 até a semana 80, com observação para DLT nas semanas 5-8
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Os seguintes eventos adversos relacionados ao medicamento (EAs) ocorridos nos primeiros 28 dias de tratamento foram considerados toxicidades limitantes da dose (DLT): EA hematológico de Grau 4 com duração >7 dias; ≥EA não hematológico de Grau 3, apesar da intervenção médica; ≥Grau 2 AE não controlado por intervenção médica e requerendo interrupção do tratamento por >7 dias.
RP2D foi a dose na qual ≤1 de 6 pacientes tiveram DLT nas primeiras 4 semanas de tratamento.
Se <3 pacientes fossem avaliáveis por DLT, até 6 pacientes adicionais entraram no mesmo nível de dose.
Acréscimo para um nível de dose fechado se 6 pacientes foram incluídos e <3 foram avaliados por DLT.
Se ≥3 pacientes em um nível de dose não tivessem DLTs quando um novo paciente fosse inscrito, a dose era aumentada para o próximo nível.
Se 1 DLT foi observado em <6 pacientes, ≥6 pacientes foram necessários; se nenhum DLT adicional fosse observado, a dose era aumentada para o próximo nível mais alto.
Se ≥2 DLTs foram observados em <6 pacientes, esse nível excedeu o RP2D e a dose foi reduzida para o próximo nível mais baixo.
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Dia 1 até a semana 80, com observação para DLT nas semanas 5-8
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de participantes com uma resposta citogenética importante (MCyR) na fase avançada da leucemia mielóide crônica (CML-Adv) e na fase crônica da leucemia mielóide crônica (CML-CP)
Prazo: Dia 1 até a Semana 80
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A resposta citogenética (CyR) foi baseada na proporção de células positivas para o cromossomo Filadélfia (Ph+) na análise metafásica da medula óssea.
Resposta citogenética completa (CCyR)=0 células Ph+; CyR Parcial (PCyR)=1 a 35 células Ph+; Minor CyCR= 36-65 células Ph+; CyCR mínimo = 66-95 células Ph+; Sem resposta = >96 células Ph+.
MCyR=CCyR + PCyR.
Nilo=nilotinibe; SOR=resposta abaixo do ideal.
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Dia 1 até a Semana 80
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Porcentagem de participantes com uma resposta hematológica importante (MHR) na fase avançada da leucemia mielóide crônica (CML-Adv) e na fase crônica da leucemia mielóide crônica (CML-CP)
Prazo: Dia 1 até a Semana 80
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MHR foi definida como resposta hematológica completa (CHR) ou nenhuma evidência de leucemia (NEL).
CHR para critérios CML-Adv: contagem de glóbulos brancos (WBC) ≤ limite superior normal; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000/mm^3; plaquetas ≥100.000/mm^3; ausência de blastos ou promielócitos no sangue periférico (PB); basófilos <5% em PB; mielócitos + metamielócitos < 5% em PB; sem envolvimento extramedular; os blastos devem ser <5%, se a avaliação da medula óssea (BMA) for realizada.
NEL tinha os mesmos critérios, mas com limiares mais baixos para reconstituição de contagens de PB, como segue: Plaquetas ≥ 20.000/mm^3 ou CAN >500/mm^3.
FCM confirmada obtida se esses critérios forem atendidos e mantidos por ≥28 dias.
CHR para critérios CML-CP WBC ≤10.000/mm^3; plaquetas <450.000/mm^3; basófilos <5% em PB; sem blastos ou promielócitos em PB; mielócitos + metamielócitos <5% em PB; sem envolvimento extramedular; os blastos devem ser <5% se o BMA for realizado.
CHR confirmado obtido se esses critérios forem atendidos e mantidos por ≥28 dias.
Nilo=nilotinibe; SOR=resposta abaixo do ideal.
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Dia 1 até a Semana 80
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Número de participantes com morte como resultado, eventos adversos graves (SAEs), SAEs relacionados ao medicamento, eventos adversos (EAs) que levaram à descontinuação, eventos adversos relacionados ao medicamento que levaram à descontinuação, pelo menos 1 EA relacionado ao medicamento e toxicidades limitantes da dose
Prazo: Dia 1 até a semana 80, continuamente, com observação de toxicidades limitantes de dose (DLTs) nas semanas 5-8
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EA=qualquer novo sintoma, sinal ou doença desfavorável ou agravamento de uma condição preexistente que pode não ter relação causal com o tratamento e pode ou não estar relacionado ao tratamento.
SAE=um evento médico desfavorável que em qualquer dose resulta em morte, deficiência/incapacidade persistente ou significativa ou dependência/abuso de drogas; é uma ameaça à vida, um evento médico importante ou uma anomalia congênita/defeito congênito; ou requer ou prolonga a hospitalização.
Relacionado à droga = tendo relação certa, provável, possível ou inexistente com a droga em estudo.
Os seguintes EAs relacionados ao medicamento ocorridos durante os primeiros 28 dias de tratamento com ambos os agentes foram considerados toxicidades limitantes da dose (DLTs): EAs hematológicos de Grau 4 com duração >7 dias; ≥Grau 3 EA não hematológico, apesar da intervenção médica adequada; ≥Grau 2 AE não controlado por intervenção médica e requerendo interrupção do tratamento por >7 dias.
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Dia 1 até a semana 80, continuamente, com observação de toxicidades limitantes de dose (DLTs) nas semanas 5-8
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Número de participantes com anormalidades de grau 3-4 nos resultados dos testes laboratoriais
Prazo: Dia 1 até a Semana 80
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ALP=fosfatase alcalina; ALT=alanina aminotransferase; AST=aspartato aminotransferase; LSN = limite superior do normal.
As anormalidades foram classificadas de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do National Cancer Institute de 1 (menos grave) a 4 (com risco de vida).
ANC (*10^9): Grau 3, <1,0-0,5; Grau 4, <0,5.
Hemoglobina (mmol/L): Grau 3, <4,9-4,0;
Grau 4, <4,0.
Contagem de plaquetas (*10^9/L): Grau 3, <50,0-25,0;
Grau 4, <25.
WBCs (*10^9): Grau 3, <2,0-1,0;
Grau 4, <1,0.
Hipocalcemia (mmol/L): Grau 3, <1,75-1,5;
Grau 4, <1,5.
Hipercalemia (mmol/L): Grau 3, >6,0-7,0;
Grau 4, >7,0.
Hipocalemia (mmol/L): Grau 3, <3,0-2,5;
Grau 4, <2,5.
Hiponatremia (mmol/L), Grau 3, <130-120; Grau 4, <120.
Hipermagnesemia (mg/dL): Grau 3, >1,23-3,30;
Grau 4, >3,30.
Fósforo (mmol/L): Grau 3, <0,6-0,3;
Grau 4, <0,3.
Lipase (*LSN): Grau 3, >2,0-5,0;
Grau 4, >5,0.
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Dia 1 até a Semana 80
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
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Datas de registro do estudo
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Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de janeiro de 2011
Conclusão Primária (Real)
1 de abril de 2013
Conclusão do estudo (Real)
1 de abril de 2013
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
8 de outubro de 2010
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
8 de outubro de 2010
Primeira postagem (Estimativa)
11 de outubro de 2010
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
17 de junho de 2016
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
16 de maio de 2016
Última verificação
1 de maio de 2016
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CA180-323
- 2010-019480-11 (Número EudraCT)
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