Sorafénib et 5-azacitidine dans la leucémie aiguë + syndrome myélodysplasique

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de SMD, de LMMC ou de LAM, qui ont échoué avant le traitement (y compris les patients à risque faible et intermédiaire qui ont nécessité un traitement antérieur).
2. Les patients atteints de SMD ou de LMMC doivent avoir échoué à un traitement antérieur par un agent hypométhylant et/ou par le lénalidomide. Les patients qui ont déjà reçu de l'azacitidine sont éligibles si le médecin traitant estime que la participation à l'étude est dans le meilleur intérêt du patient.
3. Les patients atteints de LAM doivent avoir échoué à tout traitement d'induction antérieur ou avoir rechuté après un traitement antérieur.
4. Les patients atteints de SMD ou de LMMC qui ont reçu un traitement avec un agent hypométhylant et qui évoluent vers la LMA sont éligibles au moment du diagnostic de la LMA, indépendamment de tout traitement antérieur pour la LMA.
5. Les patients présentant l'un des diagnostics éligibles qui n'ont reçu aucun traitement antérieur sont éligibles, s'ils ne sont pas candidats, pour recevoir ou refuser un traitement standard.
6. Âge supérieur ou égal à 18 ans.
7. Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2.
8. Foie adéquate (bilirubine inférieure ou égale à 1,5 * limite supérieure de la normale (LSN), ALT et AST inférieures ou égales à 2,5 * LSN et phosphatase alcaline inférieure à 4 * LSN si non liée à une maladie leucémique) et rénale (créatinine inférieure ou égale à fonction égale à 1,5* LSN). L'amylase et la lipase doivent être inférieures ou égales à 2 * LSN.
9. Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit.
10. Les patients doivent avoir arrêté la chimiothérapie pendant 2 semaines avant d'entrer dans cette étude, à moins qu'il n'y ait des preuves d'une maladie rapidement évolutive, et doivent avoir récupéré des effets toxiques de cette thérapie au moins au grade 1. Utilisation de l'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisé avant le début du traitement à l'étude mais doit être arrêté pendant 24 heures avant le début de l'azacitidine.
11. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'éviter de devenir enceintes avec une méthode de contraception adéquate (méthodes de barrière ou hormonales) et les hommes doivent être avisés de ne pas concevoir d'enfant pendant qu'ils reçoivent un traitement par azacytidine. Tous les hommes et toutes les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception acceptables tout au long de l'étude, comme décrit ci-dessous : Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les hommes doivent utiliser une contraception adéquate pendant au moins 30 jours après la dernière administration de sorafenib. Les femmes post-ménopausées (définies comme sans règles depuis au moins un an) et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir un test de grossesse.
12. Femmes en âge de procréer La recommandation est de 2 méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude. Les formes adéquates de contraception sont les méthodes à double barrière (préservatifs avec gelée ou mousse spermicide et diaphragme avec gelée ou mousse spermicide), les contraceptifs oraux, depoProvera ou injectables, les dispositifs intra-utérins et la ligature des trompes.
13. Patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer : il est recommandé que l'homme et le partenaire utilisent au moins 2 méthodes contraceptives efficaces, comme décrit ci-dessus, au cours de l'étude.
14. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude.
15. INR inférieur à 1,5. Les patients recevant un traitement anticoagulant avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine peuvent être autorisés à participer. Pour les patients sous warfarine, l'INR doit être mesuré avant l'initiation du sorafénib et surveillé au moins une fois par semaine, ou tel que défini par la norme de soins locale, jusqu'à ce que l'INR soit stable.

Critère d'exclusion:

1. Femmes allaitantes et enceintes.
2. Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë sont exclus à moins qu'ils ne soient multiréfractaires et qu'aucune autre stratégie de traitement standard ne leur soit disponible
3. Patients présentant une allergie connue au sorafénib ou à l'azacitidine, au mannitol ou à l'un de leurs composants.
4. Patients présentant une altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du sorafénib.
5. Les patients atteints de toute autre maladie connue (à l'exception du carcinome in situ) ou d'une affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée (par ex. diabète non contrôlé, maladie cardiovasculaire dont insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde dans les 6 mois et hypertension mal contrôlée, maladie rénale chronique (clairance de la créatinine < 20 ml/min selon la formule de Cockcroft et Gault), ou infection active non contrôlée) pouvant compromettre la participation à l'étude.
6. Patients avec un diagnostic confirmé connu d'infection à VIH ou d'hépatite virale active (B ou C).
7. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant le jour 1.
8. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.
9. Patients atteints d'une maladie maligne connue du système nerveux central ou de tumeurs hépatiques malignes avancées.
10. Maladie cardiaque : Insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II NYHA. Les patients ne doivent pas avoir d'angor instable (symptômes angineux au repos) ou d'angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois) ou d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
11. Arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique.
12. Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique supérieure à 140 mmHg ou une pression diastolique supérieure à 90 mmHg, malgré une prise en charge médicale optimale.
13. Infection active cliniquement grave supérieure à CTCAE v4. Grade 2 non contrôlé par des antibiotiques.
14. Événements thrombotiques ou emboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral, y compris des accidents ischémiques transitoires au cours des 6 derniers mois.
15. Hémorragie pulmonaire/événement hémorragique supérieur à CTCAE v4. Grade 2 dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
16. Tout autre événement hémorragique/hémorragique supérieur à CTCAE v4. Grade 3 dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
17. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse.
18. Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
19. Allergie connue ou suspectée au sorafénib ou à tout agent administré au cours de cet essai.
20. Patients ayant des antécédents de greffe d'organe solide
21. Patients souffrant de troubles convulsifs nécessitant des médicaments (tels que des antiépileptiques).
22. Utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., millepertuis, dexaméthasone à une dose supérieure à 16 mg par jour, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, phénobarbital ou rifampicine dans les sept jours suivant le début de l'administration
23. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude