Sorafenib e 5-Azacitidina nella leucemia acuta + sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con MDS, CMML o AML, che hanno fallito la terapia pror (compresi i pazienti a rischio basso e intermedio che hanno richiesto una terapia precedente).
2. I pazienti con MDS o CMML devono aver fallito una precedente terapia con un agente ipometilante e/o con lenalidomide. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza azacitidina sono idonei se il medico curante ritiene che la partecipazione allo studio sia nel migliore interesse dei pazienti.
3. I pazienti con leucemia mieloide acuta dovrebbero aver fallito qualsiasi precedente terapia di induzione o avere avuto una ricaduta dopo una precedente terapia.
4. I pazienti con MDS o CMML che hanno ricevuto una terapia con agente ipometilante e progrediscono verso l'AML sono idonei al momento della diagnosi di AML indipendentemente da qualsiasi precedente terapia per l'AML.
5. I pazienti con una qualsiasi delle diagnosi idonee che non hanno ricevuto alcuna terapia precedente sono idonei se non sono candidati a ricevere o rifiutano la terapia standard.
6. Età maggiore o uguale a 18 anni.
7. ECOG Performance Status minore o uguale a 2.
8. Adeguato fegato (bilirubina inferiore o uguale a 1,5 * limite superiore della norma (ULN), ALT e AST inferiore o uguale a 2,5 * ULN e fosfatasi alcalina inferiore a 4 * ULN se non correlata alla malattia leucemica) e renale (creatinina inferiore o uguale a uguale a 1,5* ULN). L'amilasi e la lipasi devono essere inferiori o uguali a 2 * ULN.
9. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto.
10. I pazienti devono essere stati sospesi dalla chemioterapia per 2 settimane prima di entrare in questo studio, a meno che non vi sia evidenza di malattia rapidamente progressiva, e devono essersi ripresi dagli effetti tossici di quella terapia almeno al grado 1. Uso di idrossiurea per pazienti con malattia rapidamente proliferativa è consentito prima dell'inizio della terapia in studio, ma deve essere interrotto per 24 ore prima dell'inizio dell'azacitidina.
11. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza con un metodo contraccettivo adeguato (metodi di barriera o ormonali) e gli uomini devono essere avvisati di non procreare durante il trattamento con azacitidina. Tutti gli uomini e le donne in età fertile devono utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite durante lo studio come descritto di seguito: Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Gli uomini dovrebbero usare un adeguato controllo delle nascite per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di sorafenib. Le donne in post-menopausa (definite senza mestruazioni da almeno un anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi al test di gravidanza.
12. Donne in età fertile La raccomandazione è per 2 metodi contraccettivi efficaci durante lo studio. Forme adeguate di contraccezione sono i metodi a doppia barriera (preservativi con gelatina o schiuma spermicida e diaframma con gelatina o schiuma spermicida), contraccettivi orali, depo provera o iniettabili, dispositivi intrauterini e legatura delle tube.
13. Pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile: la raccomandazione è che il maschio e il partner utilizzino almeno 2 metodi contraccettivi efficaci, come descritto sopra, durante lo studio.
14. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto. È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
15. INR inferiore a 1,5. I pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante con un agente come warfarin o eparina possono essere ammessi a partecipare. Per i pazienti in warfarin, l'INR deve essere misurato prima dell'inizio del sorafenib e monitorato almeno settimanalmente, o come definito dallo standard di cura locale, fino a quando l'INR non è stabile.

Criteri di esclusione:

1. Donne in allattamento e in gravidanza.
2. I pazienti con leucemia promielocitica acuta sono esclusi a meno che non siano refrattari a molti casi e non siano loro disponibili altre strategie terapeutiche standard
3. Pazienti con allergia nota a sorafenib o azacitidina, mannitolo o uno qualsiasi dei loro componenti.
4. Pazienti con compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di sorafenib.
5. Pazienti con qualsiasi altra malattia nota (ad eccezione del carcinoma in situ) o condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. diabete non controllato, malattie cardiovascolari inclusa insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio entro 6 mesi e ipertensione scarsamente controllata, malattia renale cronica (clearance della creatinina < 20 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft e Gault) o infezione attiva non controllata) che potrebbe compromettere la partecipazione a lo studio.
6. Pazienti con una diagnosi confermata nota di infezione da HIV o epatite virale attiva (B o C).
7. Pazienti che hanno subito interventi chirurgici importanti entro 28 giorni dal giorno 1.
8. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
9. Pazienti con malattia maligna nota del sistema nervoso centrale o tumori epatici maligni avanzati.
10. Malattie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia maggiore della classe II NYHA. I pazienti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
11. Aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica.
12. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica superiore a 140 mmHg o pressione diastolica superiore a 90 mmHg, nonostante una gestione medica ottimale.
13. Infezione attiva clinicamente grave superiore a CTCAE v4. Grado 2 non controllato con antibiotici.
14. Eventi trombolici o embolici come un incidente cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi.
15. Emorragia polmonare/evento di sanguinamento superiore a CTCAE v4. Grado 2 entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
16. Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento superiore a CTCAE v4. Grado 3 entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
17. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
18. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia
19. - Allergia nota o sospetta al sorafenib o a qualsiasi agente somministrato nel corso di questo studio.
20. Pazienti con una storia di trapianto di organi solidi
21. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci (come antiepilettici).
22. Uso di forti induttori del CYP3A4 (p. es., erba di San Giovanni, desametasone a una dose superiore a 16 mg al giorno, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, fenobarbital o rifampicina entro sette giorni dall'inizio della somministrazione
23. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio