Sorafenib og 5-azacitidin ved akutt leukemi + myelodysplastisk syndrom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med MDS, CMML eller AML, som har mislyktes i forhold til behandling (inkludert pasienter med lav og middels risiko som har krevd tidligere behandling).
2. Pasienter med MDS eller CMML bør ha sviktet tidligere behandling med et hypometylerende middel og/eller med lenalidomid. Pasienter som tidligere har fått azacitidin er kvalifisert dersom den behandlende legen mener at deltakelse i undersøkelsen er i pasientens beste interesse.
3. Pasienter med AML skal ha sviktet noen tidligere induksjonsterapi eller ha fått tilbakefall etter tidligere behandling.
4. Pasienter med MDS eller CMML som mottok terapi med hypometylerende middel og går videre til AML er kvalifisert på tidspunktet for diagnose av AML uavhengig av tidligere behandling for AML.
5. Pasienter med noen av de kvalifiserte diagnosene som ikke har mottatt noen tidligere behandling er kvalifisert hvis ikke kandidater til å motta eller avslå standardbehandling.
6. Alder over eller lik 18 år.
7. ECOG-ytelsesstatus mindre enn eller lik 2.
8. Tilstrekkelig lever (bilirubin mindre enn eller lik 1,5 * øvre normalgrense (ULN), ALAT og AST mindre enn eller lik 2,5 * ULN og alkalisk fosfatase mindre enn 4 * ULN hvis ikke relatert til leukemisykdom) og nyre (kreatinin mindre enn eller lik 1,5* ULN) funksjon. Amylase og Lipase må være mindre enn eller lik 2 * ULN.
9. Pasienter må gi skriftlig informert samtykke.
10. Pasienter må ha vært fri for kjemoterapi i 2 uker før de går inn i denne studien, med mindre det er tegn på raskt proliferativ sykdom, og må ha kommet seg fra de toksiske effektene av den behandlingen til minst grad 1. Bruk av hydroksyurea for pasienter med raskt proliferativ sykdom er tillatt før start av studiebehandling, men bør stoppes i 24 timer før oppstart av azacitidin.
11. Kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå å bli gravide med en adekvat prevensjonsmetode (barriere- eller hormonelle metoder), og menn bør rådes til å ikke bli far til barn mens de får behandling med azacytidin. Alle menn og kvinner i fertil alder må bruke akseptable prevensjonsmetoder gjennom hele studien som beskrevet nedenfor: Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 7 dager før behandlingsstart. Menn bør bruke tilstrekkelig prevensjon i minst 30 dager etter siste administrering av sorafenib. Postmenopausale kvinner (definert som ingen menstruasjon på minst ett år) og kirurgisk steriliserte kvinner er ikke pålagt å gjennomgå en graviditetstest.
12. Kvinner i fertil alder Anbefaling er for 2 effektive prevensjonsmetoder i løpet av studien. Adekvate former for prevensjon er doble barrieremetoder (kondomer med sæddrepende gelé eller skum og membran med sæddrepende gelé eller skum), orale prevensjonsmidler, depo provera eller injiserbare prevensjonsmidler, intrauterine enheter og tubal ligering.
13. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere som er i fertil alder: Anbefaling er at mann og partner bruker minst 2 effektive prevensjonsmetoder, som beskrevet ovenfor, under studien.
14. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke. Et signert informert samtykke må innhentes før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
15. INR mindre enn 1,5. Pasienter som får antikoagulasjonsbehandling med et middel som warfarin eller heparin kan få delta. For pasienter på warfarin bør INR måles før oppstart av sorafenib og overvåkes minst ukentlig, eller som definert av den lokale standarden for behandling, inntil INR er stabil.

Ekskluderingskriterier:

1. Ammende og gravide kvinner.
2. Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi er ekskludert med mindre multiple refraktær og ingen andre standard behandlingsstrategier er tilgjengelige for dem
3. Pasienter med kjent allergi mot sorafenib eller azacitidin, mannitol eller noen av deres komponenter.
4. Pasienter med kjent svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av sorafenib betydelig.
5. Pasienter med annen kjent sykdom (unntatt karsinom in situ) eller samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand (f. ukontrollert diabetes, kardiovaskulær sykdom inkludert kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder og dårlig kontrollert hypertensjon, kronisk nyresykdom (kreatininclearance < 20 ml/min ved bruk av Cockcroft og Gault-formelen), eller aktiv ukontrollert infeksjon) som kan kompromittere deltakelse i studien.
6. Pasienter med en kjent bekreftet diagnose av HIV-infeksjon eller aktiv viral hepatitt (B eller C).
7. Pasienter som har hatt noen større kirurgiske inngrep innen 28 dager etter dag 1.
8. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
9. Pasienter med kjent malign sykdom i sentralnervesystemet eller avanserte maligne leversvulster.
10. Hjertesykdom: Kongestiv hjertesvikt større enn klasse II NYHA. Pasienter må ikke ha ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene) eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene.
11. Hjerteventrikulære arytmier som krever antiarytmisk behandling.
12. Ukontrollert hypertensjon definert som systolisk blodtrykk større enn 140 mmHg eller diastolisk trykk større enn 90 mmHg, til tross for optimal medisinsk behandling.
13. Aktiv klinisk alvorlig infeksjon større enn CTCAE v4. Grad 2 ikke kontrollert med antibiotika.
14. Tromboliske eller emboliske hendelser som en cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemiske anfall i løpet av de siste 6 månedene.
15. Lungeblødning/blødningshendelse større enn CTCAE v4. Grad 2 innen 4 uker etter første dose studiemedisin.
16. Enhver annen blødning/blødningshendelse større enn CTCAE v4. Grad 3 innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
17. Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
18. Bevis eller historie med blødende diatese eller koagulopati
19. Kjent eller mistenkt allergi mot sorafenib eller andre midler gitt i løpet av denne studien.
20. Pasienter med en historie med solid organtransplantasjon
21. Pasienter med anfallslidelse som krever medisinering (som antiepileptika).
22. Bruk av sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. johannesurt, deksametason i en dose på over 16 mg daglig, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, fenobarbital eller rifampin innen syv dager etter start av dosering
23. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene