Sorafenib och 5-azacitidin vid akut leukemi + myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

1. Patienter med MDS, CMML eller AML, som har misslyckats pror terapi (inklusive patienter med låg och medelrisk som har behövt tidigare behandling).
2. Patienter med MDS eller CMML bör ha misslyckats med tidigare behandling med ett hypometylerande medel och/eller med lenalidomid. Patienter som tidigare fått azacitidin är berättigade om den behandlande läkaren anser att deltagande i undersökningen ligger i patientens bästa.
3. Patienter med AML bör ha misslyckats med någon tidigare induktionsterapi eller ha återfall efter tidigare behandling.
4. Patienter med MDS eller CMML som fått behandling med hypometylerande medel och utvecklas till AML är berättigade vid tidpunkten för diagnosen AML oavsett tidigare behandling för AML.
5. Patienter med någon av de kvalificerade diagnoserna som inte har fått någon tidigare terapi är berättigade om inte kandidater att få eller vägra standardterapi.
6. Ålder över eller lika med 18 år.
7. ECOG-prestandastatus mindre än eller lika med 2.
8. Tillräcklig lever (bilirubin mindre än eller lika med 1,5 * övre normalgräns (ULN), ALAT och AST mindre än eller lika med 2,5 * ULN och alkaliskt fosfatas mindre än 4 * ULN om det inte är relaterat till leukemisjukdom) och njure (kreatinin mindre än eller lika 1,5* ULN) funktion. Amylas och lipas måste vara mindre än eller lika med 2 * ULN.
9. Patienter måste lämna skriftligt informerat samtycke.
10. Patienterna måste ha varit av med kemoterapi i 2 veckor innan de påbörjade denna studie, såvida det inte finns tecken på snabbt progressiv sjukdom, och måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av den behandlingen till minst grad 1. Användning av hydroxiurea för patienter med snabbt proliferativ sjukdom är tillåtet innan studiebehandlingen påbörjas, men bör avbrytas i 24 timmar innan behandlingen med azacitidin påbörjas.
11. Kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika att bli gravida med en adekvat preventivmetod (barriär- eller hormonella metoder) och män bör rådas att inte bli gravid medan de behandlas med azacytidin. Alla män och kvinnor i fertil ålder måste använda acceptabla metoder för preventivmedel under hela studien enligt beskrivningen nedan: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 7 dagar före behandlingsstart. Män bör använda adekvat preventivmedel i minst 30 dagar efter den senaste administreringen av sorafenib. Postmenopausala kvinnor (definierat som ingen mens på minst ett år) och kirurgiskt steriliserade kvinnor behöver inte genomgå ett graviditetstest.
12. Kvinnor i fertil ålder Rekommendation är för 2 effektiva preventivmetoder under studien. Lämpliga former av preventivmedel är dubbelbarriärmetoder (kondomer med spermiedödande gelé eller skum och diafragma med spermiedödande gelé eller skum), orala, depo provera eller injicerbara preventivmedel, intrauterina anordningar och tubal ligering.
13. Manliga patienter med kvinnliga partner som är i fertil ålder: Rekommendation är att man och partner använder minst två effektiva preventivmetoder, enligt beskrivningen ovan, under studien.
14. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Ett undertecknat informerat samtycke måste erhållas före eventuella studiespecifika procedurer.
15. INR mindre än 1,5. Patienter som får antikoagulationsbehandling med ett medel som warfarin eller heparin kan tillåtas delta. För patienter på warfarin bör INR mätas före påbörjad behandling med sorafenib och övervakas minst en gång i veckan, eller enligt den lokala standarden för vård, tills INR är stabilt.

Exklusions kriterier:

1. Ammande och gravida kvinnor.
2. Patienter med akut promyelocytisk leukemi utesluts såvida inte multipelrefraktär och inga andra standardbehandlingsstrategier är tillgängliga för dem
3. Patienter med känd allergi mot sorafenib eller azacitidin, mannitol eller någon av deras komponenter.
4. Patienter med känd försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av sorafenib.
5. Patienter med någon annan känd sjukdom (förutom karcinom in situ) eller samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t. okontrollerad diabetes, hjärt-kärlsjukdom inklusive kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader och dåligt kontrollerad hypertoni, kronisk njursjukdom (kreatininclearance < 20 ml/min med Cockcroft och Gault-formeln) eller aktiv okontrollerad infektion) som kan äventyra deltagande i studien.
6. Patienter med en känd bekräftad diagnos av HIV-infektion eller aktiv viral hepatit (B eller C).
7. Patienter som har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 28 dagar efter dag 1.
8. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.
9. Patienter med känd malign sjukdom i centrala nervsystemet eller avancerade maligna levertumörer.
10. Hjärtsjukdom: Kongestiv hjärtsvikt större än klass II NYHA. Patienter får inte ha instabil angina (anginala symtom i vila) eller nystartad angina (börjat inom de senaste 3 månaderna) eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
11. Hjärta ventrikulära arytmier som kräver antiarytmisk behandling.
12. Okontrollerad hypertoni definieras som systoliskt blodtryck högre än 140 mmHg eller diastoliskt tryck högre än 90 mmHg, trots optimal medicinsk behandling.
13. Aktiv kliniskt allvarlig infektion större än CTCAE v4. Grad 2 inte kontrollerad med antibiotika.
14. Trombola eller emboliska händelser såsom en cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemiska attacker under de senaste 6 månaderna.
15. Lungblödning/blödningshändelse större än CTCAE v4. Grad 2 inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
16. Alla andra blödningar/blödningar som är större än CTCAE v4. Grad 3 inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
17. Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
18. Bevis eller historia av blödande diates eller koagulopati
19. Känd eller misstänkt allergi mot sorafenib eller något annat medel som ges under denna studie.
20. Patienter med en historia av solida organtransplantationer
21. Patienter med krampanfall som kräver medicinering (som antiepileptika).
22. Användning av starka CYP3A4-inducerare (t.ex. johannesört, dexametason i en dos på mer än 16 mg dagligen, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, fenobarbital eller rifampin inom sju dagar efter påbörjad dosering
23. Missbruk av droger, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten