Sorafenib y 5-azacitidina en leucemia aguda + síndrome mielodisplásico

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con MDS, CMML o AML, que han fracasado en la terapia previa (incluidos los pacientes de riesgo bajo e intermedio que han requerido terapia previa).
2. Los pacientes con MDS o CMML deberían haber fracasado en la terapia previa con un agente hipometilante y/o con lenalidomida. Los pacientes que hayan recibido azacitidina anteriormente son elegibles si el médico tratante considera que la participación en el estudio es lo mejor para los pacientes.
3. Los pacientes con AML deberían haber fallado en cualquier terapia de inducción anterior o haber recaído después de la terapia anterior.
4. Los pacientes con MDS o CMML que recibieron terapia con un agente hipometilante y progresaron a AML son elegibles en el momento del diagnóstico de AML, independientemente de cualquier terapia previa para AML.
5. Los pacientes con cualquiera de los diagnósticos elegibles que no hayan recibido terapia previa son elegibles si no son candidatos para recibir o rechazar la terapia estándar.
6. Edad mayor o igual a 18 años.
7. Estado funcional ECOG inferior o igual a 2.
8. Hígado adecuado (bilirrubina menor o igual a 1,5 * límite superior de la normalidad (ULN), ALT y AST menor o igual a 2,5 * ULN y Fosfatasa alcalina menor a 4 * ULN si no está relacionado con la enfermedad leucémica) y renal (creatinina menor o igual a 2,5 * ULN). igual a 1,5* ULN) función. La amilasa y la lipasa deben ser menores o iguales a 2 * ULN.
9. Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
10. Los pacientes deben haber estado sin quimioterapia durante 2 semanas antes de ingresar a este estudio, a menos que haya evidencia de enfermedad rápidamente progresiva, y deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de esa terapia al menos hasta el grado 1. Uso de hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa está permitido antes del inicio de la terapia del estudio, pero debe suspenderse durante 24 horas antes del inicio de la azacitidina.
11. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas con un método anticonceptivo adecuado (métodos de barrera u hormonales) y se debe recomendar a los hombres que no engendren un hijo mientras reciben tratamiento con azacitidina. Todos los hombres y mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio, como se describe a continuación: Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento. Los hombres deben usar un método anticonceptivo adecuado durante al menos 30 días después de la última administración de sorafenib. Las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos un año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo.
12. Mujeres en edad fértil La recomendación es para 2 métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio. Las formas adecuadas de anticoncepción son los métodos de doble barrera (condones con jalea o espuma espermicida y diafragma con jalea o espuma espermicida), anticonceptivos orales, depo provera o inyectables, dispositivos intrauterinos y ligadura de trompas.
13. Pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil: se recomienda que el hombre y la pareja utilicen al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos, como se describe anteriormente, durante el estudio.
14. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
15. INR inferior a 1,5. Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante con un agente como warfarina o heparina pueden participar. Para los pacientes que toman warfarina, el INR debe medirse antes de iniciar el sorafenib y monitorearse al menos semanalmente, o según lo defina el estándar de atención local, hasta que el INR sea estable.

Criterio de exclusión:

1. Hembras lactantes y gestantes.
2. Los pacientes con leucemia promielocítica aguda están excluidos a menos que sean multirrefractarios y no dispongan de otras estrategias de tratamiento estándar.
3. Pacientes con alergia conocida al sorafenib o azacitidina, manitol o cualquiera de sus componentes.
4. Pacientes con deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de sorafenib.
5. Pacientes con cualquier otra enfermedad conocida (excepto carcinoma in situ) o afección médica grave y/o no controlada concurrente (p. diabetes no controlada, enfermedades cardiovasculares que incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de los 6 meses e hipertensión mal controlada, enfermedad renal crónica (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min usando la fórmula de Cockcroft y Gault) o infección activa no controlada) que podría comprometer la participación en el estudio.
6. Pacientes con un diagnóstico confirmado conocido de infección por VIH o hepatitis viral activa (B o C).
7. Pacientes que hayan tenido algún procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días del Día 1.
8. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
9. Pacientes con enfermedad maligna conocida del sistema nervioso central o tumores hepáticos malignos avanzados.
10. Enfermedad cardíaca: Insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la NYHA. Los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
11. Arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico.
12. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica superior a 140 mmHg o presión diastólica superior a 90 mmHg, a pesar de un manejo médico óptimo.
13. Infección activa clínicamente grave mayor que CTCAE v4. Grado 2 no controlado con antibióticos.
14. Eventos trombólicos o embólicos, como un accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses.
15. Hemorragia pulmonar/evento hemorrágico superior a CTCAE v4. Grado 2 dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado superior a CTCAE v4. Grado 3 dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
18. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía
19. Alergia conocida o sospechada al sorafenib o a cualquier agente administrado en el transcurso de este ensayo.
20. Pacientes con antecedentes de trasplante de órgano sólido
21. Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación (como antiepilépticos).
22. Uso de inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., hierba de San Juan, dexametasona en una dosis superior a 16 mg diarios, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, fenobarbital o rifampicina dentro de los siete días posteriores al inicio de la dosificación)
23. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio