Сорафениб и 5-азацитидин при остром лейкозе + миелодиспластическом синдроме

Критерии включения:

1. Пациенты с МДС, ХММЛ или ОМЛ, у которых прор-терапия оказалась неэффективной (включая пациентов с низким и средним риском, которым требовалось предшествующее лечение).
2. У пациентов с МДС или ХММЛ предшествующая терапия гипометилирующим агентом и/или леналидомидом должна была быть неэффективной. Пациенты, ранее получавшие азацитидин, имеют право на участие, если лечащий врач считает, что участие в исследовании отвечает их интересам.
3. Пациенты с ОМЛ должны были иметь неудачную предыдущую индукционную терапию или рецидив после предшествующей терапии.
4. Пациенты с МДС или ХММЛ, которые получали терапию гипометилирующим агентом и прогрессировали до ОМЛ, имеют право на участие во время постановки диагноза ОМЛ, независимо от какой-либо предшествующей терапии ОМЛ.
5. Пациенты с любым из подходящих диагнозов, которые не получали предшествующую терапию, имеют право, если не являются кандидатами, получать стандартную терапию или отказываться от нее.
6. Возраст больше или равен 18 годам.
7. Статус производительности ECOG меньше или равен 2.
8. Адекватное состояние печени (билирубин меньше или равен 1,5 * верхней границы нормы (ВГН), АЛТ и АСТ меньше или равен 2,5 * ВГН и щелочной фосфатазы менее 4 * ВГН, если это не связано с лейкозом) и почек (креатинин меньше или равен равен 1,5 * ВГН). Амилаза и липаза должны быть меньше или равны 2 * ВГН.
9. Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие.
10. Пациенты должны были отказаться от химиотерапии в течение 2 недель до включения в это исследование, если нет признаков быстро прогрессирующего заболевания, и они должны оправиться от токсических эффектов этой терапии по крайней мере до 1 степени. Использование гидроксимочевины у пациентов с быстро пролиферативным заболеванием. разрешено до начала исследуемой терапии, но должно быть прекращено за 24 часа до начала приема азацитидина.
11. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности с помощью адекватных методов контрацепции (барьерные или гормональные методы), а мужчинам следует рекомендовать не заводить ребенка во время лечения азацитидином. Все мужчины и женщины детородного возраста должны использовать приемлемые методы контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования, как описано ниже: Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения. Мужчины должны использовать адекватные противозачаточные средства в течение как минимум 30 дней после последнего введения сорафениба. Женщины в постменопаузе (определяемые как отсутствие менструаций в течение как минимум года) и хирургически стерилизованные женщины не обязаны проходить тест на беременность.
12. Женщины детородного возраста Рекомендуются 2 эффективных метода контрацепции во время исследования. Адекватными формами контрацепции являются методы двойного барьера (презервативы со спермицидным гелем или пеной и диафрагма со спермицидным гелем или пеной), пероральные, депо-провера или инъекционные контрацептивы, внутриматочные средства и перевязка маточных труб.
13. Пациенты мужского пола с партнершами-женщинами, способными к деторождению: мужчинам и партнершам рекомендуется использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, как описано выше, во время исследования.
14. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
15. рупий менее 1,5. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию с помощью таких агентов, как варфарин или гепарин, могут быть допущены к участию. У пациентов, получающих варфарин, МНО следует измерять до начала лечения сорафенибом и контролировать его не реже одного раза в неделю или в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до тех пор, пока МНО не станет стабильным.

Критерий исключения:

1. Кормящие и беременные женщины.
2. Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом исключаются, за исключением случаев множественной рефрактерности и отсутствия других стандартных стратегий лечения.
3. Пациенты с известной аллергией на сорафениб или азацитидин, маннит или любой из их компонентов.
4. Пациенты с известными нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию сорафениба.
5. Пациенты с любым другим известным заболеванием (кроме карциномы in situ) или сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием (например, неконтролируемый диабет, сердечно-сосудистые заболевания, включая застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев и плохо контролируемую гипертензию, хроническое заболевание почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта) или активная неконтролируемая инфекция), которые могут поставить под угрозу участие в изучение.
6. Пациенты с известным подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции или активного вирусного гепатита (В или С).
7. Пациенты, перенесшие какую-либо серьезную хирургическую операцию в течение 28 дней после 1-го дня.
8. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
9. Пациенты с известным злокачественным заболеванием центральной нервной системы или запущенными злокачественными опухолями печени.
10. Заболевания сердца: застойная сердечная недостаточность более II класса по NYHA. Пациенты не должны иметь нестабильную стенокардию (симптомы стенокардии в покое), новый приступ стенокардии (начавшийся в течение последних 3 месяцев) или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
11. Сердечные желудочковые аритмии, требующие антиаритмической терапии.
12. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление выше 140 мм рт. ст. или диастолическое давление выше 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
13. Активная клинически серьезная инфекция выше, чем CTCAE v4. 2 степень не контролируется антибиотиками.
14. Тромболические или эмболические события, такие как нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев.
15. Легочное кровотечение/кровотечение больше, чем CTCAE v4. Степень 2 в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
16. Любое другое кровотечение/кровотечение выше, чем CTCAE v4. Степень 3 в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
17. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
18. Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии
19. Известная или предполагаемая аллергия на сорафениб или любой другой агент, который применяли в ходе этого исследования.
20. Пациенты с трансплантацией паренхиматозных органов в анамнезе
21. Пациенты с судорожным расстройством, требующие медикаментозного лечения (например, противоэпилептических средств).
22. Использование сильных индукторов CYP3A4 (например, зверобоя, дексаметазона в дозе более 16 мг в день, фенитоина, карбамазепина, рифабутина, фенобарбитала или рифампина в течение семи дней после начала приема)
23. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.