Sorafenibe e 5-Azacitidina na Leucemia Aguda + Síndrome Mielodisplásica

Critério de inclusão:

1. Pacientes com MDS, CMML ou AML, que falharam na terapia pror (incluindo pacientes de risco baixo e intermediário que necessitaram de terapia anterior).
2. Pacientes com SMD ou LMMC devem ter falhado na terapia anterior com um agente hipometilante e/ou com lenalidomida. Os pacientes que receberam azacitidina anteriormente são elegíveis se o médico responsável sentir que a participação no estudo é do interesse do paciente.
3. Os pacientes com LMA devem ter falhado em qualquer terapia de indução anterior ou ter recaído após a terapia anterior.
4. Pacientes com SMD ou CMML que receberam terapia com agente hipometilante e progrediram para AML são elegíveis no momento do diagnóstico de AML, independentemente de qualquer terapia anterior para AML.
5. Pacientes com qualquer um dos diagnósticos elegíveis que não receberam terapia anterior são elegíveis, se não forem candidatos, a receber ou recusar a terapia padrão.
6. Idade maior ou igual a 18 anos.
7. Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2.
8. Hepático adequado (bilirrubina menor ou igual a 1,5 * limite superior do normal (LSN), ALT e AST menor ou igual a 2,5 * LSN e fosfatase alcalina menor que 4 * LSN se não relacionado a doença leucêmica) e renal (creatinina menor ou igual a igual a 1,5* ULN). Amilase e Lipase devem ser menores ou iguais a 2 * LSN.
9. Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito.
10. Os pacientes devem estar sem quimioterapia por 2 semanas antes de entrar neste estudo, a menos que haja evidência de doença rapidamente progressiva, e devem ter recuperado dos efeitos tóxicos dessa terapia pelo menos grau 1. Uso de hidroxiureia para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo, mas deve ser interrompido por 24 horas antes do início da azacitidina.
11. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar com um método contraceptivo adequado (barreira ou métodos hormonais) e os homens devem ser aconselhados a não ter filhos enquanto estiverem a receber tratamento com azacitidina. Todos os homens e mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos de controle de natalidade aceitáveis ​​durante todo o estudo, conforme descrito abaixo: As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado até 7 dias antes do início do tratamento. Os homens devem usar controle de natalidade adequado por pelo menos 30 dias após a última administração de sorafenibe. Mulheres pós-menopáusicas (definidas como ausência de menstruação por pelo menos um ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente não são obrigadas a fazer um teste de gravidez.
12. Mulheres com potencial para engravidar A recomendação é de 2 métodos contraceptivos eficazes durante o estudo. Formas adequadas de contracepção são métodos de dupla barreira (preservativos com geleia ou espuma espermicida e diafragma com geleia ou espuma espermicida), anticoncepcionais orais, depo provera ou injetáveis, dispositivos intrauterinos e laqueadura tubária.
13. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar: Recomenda-se que homens e parceiras usem pelo menos 2 métodos contraceptivos eficazes, conforme descrito acima, durante o estudo.
14. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
15. RNI inferior a 1,5. Pacientes recebendo tratamento anticoagulante com um agente como varfarina ou heparina podem participar. Para pacientes em uso de varfarina, o INR deve ser medido antes do início do sorafenibe e monitorado pelo menos semanalmente, ou conforme definido pelo padrão local de atendimento, até que o INR esteja estável.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas e amamentando.
2. Pacientes com leucemia promielocítica aguda são excluídos, a menos que refratário múltiplo e nenhuma outra estratégia de tratamento padrão esteja disponível para eles
3. Pacientes com alergia conhecida a sorafenibe ou azacitidina, manitol ou qualquer um de seus componentes.
4. Pacientes com comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de sorafenibe.
5. Pacientes com qualquer outra doença conhecida (exceto carcinoma in situ) ou condição médica grave e/ou descontrolada concomitante (por exemplo, diabetes não controlada, doença cardiovascular incluindo insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio em 6 meses e hipertensão mal controlada, doença renal crônica (depuração de creatinina < 20 ml/min usando a fórmula de Cockcroft e Gault) ou infecção ativa não controlada) que pode comprometer a participação em o estudo.
6. Pacientes com diagnóstico confirmado conhecido de infecção por HIV ou hepatite viral ativa (B ou C).
7. Pacientes que tiveram qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias do Dia 1.
8. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
9. Pacientes com doença maligna conhecida do sistema nervoso central ou tumores hepáticos malignos avançados.
10. Doença cardíaca: Insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II NYHA. Os pacientes não devem ter angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses) ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
11. Arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica.
12. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica superior a 140 mmHg ou pressão diastólica superior a 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal.
13. Infecção clinicamente grave ativa maior que CTCAE v4. Grau 2 não controlado com antibióticos.
14. Eventos trombólicos ou embólicos, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses.
15. Evento de hemorragia/sangramento pulmonar maior que CTCAE v4. Grau 2 dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
16. Qualquer outro evento de hemorragia/sangramento maior que CTCAE v4. Grau 3 dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
17. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
18. Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia
19. Alergia conhecida ou suspeita ao sorafenibe ou a qualquer agente administrado durante este estudo.
20. Pacientes com história de transplante de órgãos sólidos
21. Pacientes com distúrbios convulsivos que requerem medicação (como antiepilépticos).
22. Uso de indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, erva de São João, dexametasona em dose superior a 16 mg por dia, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, fenobarbital ou rifampicina até sete dias após o início da dosagem
23. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo