Sorafenib und 5-Azacitidin bei akuter Leukämie + myelodysplastischem Syndrom

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit MDS, CMML oder AML, bei denen eine vorherige Therapie fehlgeschlagen ist (einschließlich Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko, die eine vorherige Therapie benötigten).
2. Bei Patienten mit MDS oder CMML sollte eine vorangegangene Therapie mit einem Hypomethylierungsmittel und/oder mit Lenalidomid fehlgeschlagen sein. Patienten, die zuvor Azacitidin erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass die Teilnahme an der Studie im besten Interesse der Patienten ist.
3. Bei Patienten mit AML sollte eine vorangegangene Induktionstherapie fehlgeschlagen oder nach einer vorangegangenen Therapie ein Rückfall aufgetreten sein.
4. Patienten mit MDS oder CMML, die eine Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen erhalten haben und sich zu AML entwickelt haben, sind zum Zeitpunkt der Diagnose von AML unabhängig von einer vorherigen AML-Therapie förderfähig.
5. Patienten mit einer der in Frage kommenden Diagnosen, die keine vorherige Therapie erhalten haben, sind berechtigt, wenn keine Kandidaten sind, eine Standardtherapie zu erhalten oder abzulehnen.
6. Alter von mindestens 18 Jahren.
7. ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2.
8. Ausreichende Leber- (Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 * Obergrenze des Normalwerts (ULN), ALT und AST kleiner oder gleich 2,5 * ULN und alkalische Phosphatase kleiner als 4 * ULN, wenn nicht im Zusammenhang mit einer Leukämieerkrankung) und Nieren (Kreatinin kleiner als oder gleich 1,5* ULN) Funktion. Amylase und Lipase müssen kleiner oder gleich 2 * ULN sein.
9. Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
10. Die Patienten müssen vor Beginn dieser Studie 2 Wochen lang ohne Chemotherapie gewesen sein, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine schnell fortschreitende Krankheit, und sie müssen sich von den toxischen Wirkungen dieser Therapie auf mindestens Grad 1 erholt haben. Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Krankheit ist vor Beginn der Studientherapie erlaubt, sollte aber 24 Stunden vor Beginn der Azacitidin-Therapie abgesetzt werden.
11. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft mit einer angemessenen Verhütungsmethode (Barriere- oder hormonelle Methoden) zu vermeiden, und Männern sollte geraten werden, während der Behandlung mit Azacytidin kein Kind zu zeugen. Alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie akzeptable Verhütungsmethoden anwenden, wie unten beschrieben: Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Männer sollten mindestens 30 Tage nach der letzten Gabe von Sorafenib eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Postmenopausale Frauen (definiert als keine Menstruation für mindestens ein Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen.
12. Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlung für 2 wirksame Verhütungsmethoden während der Studie. Angemessene Formen der Empfängnisverhütung sind Methoden mit doppelter Barriere (Kondome mit Spermizidgel oder -schaum und Diaphragma mit Spermizidgel oder -schaum), orale, Depot- oder injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessar und Tubenligatur.
13. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen: Es wird empfohlen, dass Mann und Partner während der Studie mindestens 2 wirksame Verhütungsmethoden, wie oben beschrieben, anwenden.
14. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
15. INR weniger als 1,5. Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin erhalten, können möglicherweise teilnehmen. Bei Patienten, die Warfarin erhalten, sollte die INR vor Beginn der Behandlung mit Sorafenib gemessen und mindestens wöchentlich oder gemäß den örtlichen Behandlungsstandards überwacht werden, bis die INR stabil ist.

Ausschlusskriterien:

1. Stillende und schwangere Frauen.
2. Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie sind ausgeschlossen, es sei denn, sie sind mehrfach refraktär und es stehen ihnen keine anderen Standardbehandlungsstrategien zur Verfügung
3. Patienten mit bekannter Allergie gegen Sorafenib oder Azacitidin, Mannitol oder einen ihrer Bestandteile.
4. Patienten mit bekannter Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Sorafenib signifikant verändern können.
5. Patienten mit einer anderen bekannten Erkrankung (außer Carcinoma in situ) oder gleichzeitiger schwerer und/oder unkontrollierter Erkrankung (z. unkontrollierter Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten und schlecht eingestellter Bluthochdruck, chronische Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min unter Verwendung der Formel von Cockcroft und Gault) oder aktive unkontrollierte Infektion), die die Teilnahme beeinträchtigen könnte die Studium.
6. Patienten mit einer bekannten bestätigten Diagnose einer HIV-Infektion oder einer aktiven Virushepatitis (B oder C).
7. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
8. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
9. Patienten mit bekannter bösartiger Erkrankung des zentralen Nervensystems oder fortgeschrittenen bösartigen Lebertumoren.
10. Herzerkrankungen: Herzinsuffizienz größer als Klasse II NYHA. Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen) oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate haben.
11. Herzkammerarrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern.
12. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck über 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck über 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung.
13. Aktive klinisch schwerwiegende Infektion größer als CTCAE v4. Grad 2 nicht mit Antibiotika bekämpft.
14. Thrombolische oder embolische Ereignisse wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken innerhalb der letzten 6 Monate.
15. Lungenblutung/Blutungsereignis größer als CTCAE v4. Grad 2 innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
16. Jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis größer als CTCAE v4. Grad 3 innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
17. Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
18. Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie
19. Bekannte oder vermutete Allergie gegen Sorafenib oder einen anderen Wirkstoff, der im Verlauf dieser Studie verabreicht wird.
20. Patienten mit einer soliden Organtransplantation in der Vorgeschichte
21. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen (z. B. Antiepileptika).
22. Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Johanniskraut, Dexamethason in einer Dosis von mehr als 16 mg täglich, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Phenobarbital oder Rifampin innerhalb von sieben Tagen nach Beginn der Behandlung).
23. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können