Sorafenib en 5-Azacitidine bij acute leukemie + myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met MDS, CMML of AML, bij wie de pror-therapie niet heeft gefaald (inclusief patiënten met een laag en gemiddeld risico die eerdere therapie nodig hadden).
2. Bij patiënten met MDS of CMML had een eerdere behandeling met een hypomethyleringsmiddel en/of lenalidomide gefaald moeten hebben. Patiënten die eerder azacitidine hebben gekregen, komen in aanmerking als de behandelend arts van mening is dat deelname aan het onderzoek in het belang van de patiënt is.
3. Patiënten met AML zouden gefaald moeten hebben bij eerdere inductietherapie of een terugval hebben gehad na eerdere therapie.
4. Patiënten met MDS of CMML die therapie met een hypomethyleringsmiddel hebben gekregen en AML hebben bereikt, komen in aanmerking op het moment van de diagnose van AML, ongeacht eventuele eerdere therapie voor AML.
5. Patiënten met een van de in aanmerking komende diagnoses die geen eerdere therapie hebben gekregen, komen in aanmerking om standaardtherapie te ontvangen of te weigeren.
6. Leeftijd ouder dan of gelijk aan 18 jaar.
7. ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2.
8. Adequate lever (bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 * bovengrens van normaal (ULN), ALT en AST minder dan of gelijk aan 2,5 * ULN en alkalische fosfatase minder dan 4 * ULN indien niet gerelateerd aan leukemie) en nier (creatinine minder dan of gelijk aan 1,5* ULN) functie. Amylase en Lipase moeten kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 2 * ULN.
9. Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
10. Patiënten moeten 2 weken zonder chemotherapie zijn geweest voordat ze aan dit onderzoek begonnen, tenzij er bewijs is van snel progressieve ziekte, en ze moeten hersteld zijn van de toxische effecten van die therapie tot ten minste graad 1. Gebruik van hydroxyurea voor patiënten met snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​vóór de start van de onderzoekstherapie, maar moet 24 uur vóór aanvang van de behandeling met azacitidine worden stopgezet.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om zwangerschap te voorkomen met een adequate anticonceptiemethode (barrière of hormonale methoden) en mannen moeten worden geadviseerd geen kind te verwekken tijdens de behandeling met azacytidine. Alle mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens het onderzoek aanvaardbare methoden van anticonceptie gebruiken, zoals hieronder beschreven: Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet een serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling negatief zijn. Mannen moeten ten minste 30 dagen na de laatste toediening van sorafenib adequate anticonceptie gebruiken. Postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende minstens een jaar) en chirurgisch gesteriliseerde vrouwen hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden Aanbeveling is voor 2 effectieve anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek. Adequate vormen van anticonceptie zijn methoden met dubbele barrière (condooms met zaaddodende gelei of schuim en pessarium met zaaddodende gelei of schuim), orale, depo-provera- of injecteerbare anticonceptiva, spiraaltjes en afbinden van de eileiders.
13. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden: Het wordt aanbevolen dat man en partner tijdens het onderzoek ten minste 2 effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals hierboven beschreven.
14. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Voorafgaand aan studiespecifieke procedures moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.
15. INR minder dan 1,5. Patiënten die een antistollingsbehandeling ondergaan met een middel zoals warfarine of heparine, mogen mogelijk deelnemen. Voor patiënten die warfarine gebruiken, moet de INR worden gemeten voordat met sorafenib wordt begonnen en ten minste wekelijks worden gecontroleerd, of zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard, totdat de INR stabiel is.

Uitsluitingscriteria:

1. Zogende en zwangere vrouwen.
2. Patiënten met acute promyelocytaire leukemie worden uitgesloten, tenzij ze meervoudig refractair zijn en er geen andere standaardbehandelingsstrategieën voor hen beschikbaar zijn
3. Patiënten met een bekende allergie voor sorafenib of azacitidine, mannitol of een van hun componenten.
4. Patiënten met een bekende stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van sorafenib significant kan veranderen.
5. Patiënten met een andere bekende ziekte (behalve carcinoma in situ) of een gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ongecontroleerde diabetes, hart- en vaatziekten waaronder congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden en slecht gecontroleerde hypertensie, chronische nierziekte (creatinineklaring < 20 ml/min bij gebruik van de formule van Cockcroft en Gault), of actieve ongecontroleerde infectie) die deelname aan de studie.
6. Patiënten met een bekende bevestigde diagnose van HIV-infectie of actieve virale hepatitis (B of C).
7. Patiënten die binnen 28 dagen na dag 1 een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan.
8. Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.
9. Patiënten met bekende kwaadaardige ziekte van het centrale zenuwstelsel of gevorderde kwaadaardige levertumoren.
10. Hartziekte: congestief hartfalen groter dan klasse II NYHA. Patiënten mogen geen instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust) of nieuw ontstane angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden) of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden hebben gehad.
11. Cardiale ventriculaire aritmieën die anti-aritmische therapie vereisen.
12. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk hoger dan 140 mmHg of diastolische druk hoger dan 90 mmHg, ondanks optimale medische behandeling.
13. Actieve klinisch ernstige infectie groter dan CTCAE v4. Graad 2 niet onder controle met antibiotica.
14. Trombole of embolische voorvallen zoals een cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen in de afgelopen 6 maanden.
15. Longbloeding/bloeding groter dan CTCAE v4. Graad 2 binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Elke andere bloeding/bloeding groter dan CTCAE v4. Graad 3 binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
18. Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie
19. Bekende of vermoede allergie voor sorafenib of een middel dat in de loop van dit onderzoek is gegeven.
20. Patiënten met een voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie
21. Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben (zoals anti-epileptica).
22. Gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (bijv. sint-janskruid, dexamethason in een dosis van meer dan 16 mg per dag, fenytoïne, carbamazepine, rifabutine, fenobarbital of rifampicine binnen zeven dagen na aanvang van de dosering
23. Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren