Effet du NCX4016 sur la distance de marche chez les patients atteints de maladie occlusive artérielle périphérique (PAOD)

Conception de l'étude Il s'agissait d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée par placebo menée dans quarante-trois sites cliniques à travers l'Europe. 442 patients atteints de maladie artérielle occlusive périphérique (MAP) au stade II de Leriche-Fontaine ont été traités avec NCX 4016 800 mg bid ou avec un placebo indiscernable pendant 6 mois. La posologie de 800 mg bid a été choisie sur la base d'études cliniques antérieures, qui ont démontré un bon profil d'innocuité et une bonne tolérance dans le tractus gastro-intestinal. La conformité a été vérifiée en comptant les médicaments distribués par rapport aux médicaments retournés à l'étude.

Tous les patients ont reçu 100 mg d'aspirine une fois par jour pour la prévention cardiovasculaire, standard pour cette population de patients au moment de la conception de l'étude.

Les critères d'inclusion étaient : les patients masculins et féminins entre 40 et 80 ans atteints d'une MAP de stade II de Leriche-Fontaine présentant des symptômes de claudication intermittente stables depuis au moins 6 mois, un index cheville/bras < 0,9, une distance absolue de claudication (ACD) < 500 m et une distance de claudication initiale (ICD) > 50 m sur un test standardisé sur tapis roulant (3 % d'inclinaison, 3 km/h) et une stabilité clinique avant l'inclusion (c'est-à-dire modifications de l'ACD n'excédant pas 25 % dans deux tests standardisés sur tapis roulant pendant le rodage). Tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit.

Les critères d'exclusion étaient : symptômes instables et/ou détérioration rapide de la MAP au cours des 3 mois précédents ; présence d'insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative, ou de diabète de type 1 insulino-dépendant ; diabète de type 2 non contrôlé, hypertension artérielle ou dyslipidémie ; toute condition clinique limitant la capacité d'exercice du patient (angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, maladie respiratoire, maladie des os et des articulations, troubles neurologiques) ; ulcère peptique actif au cours des 6 mois précédents ; toute condition hémorragique ou antécédent de saignement ; syndrome coronarien aigu ou épisodes cérébrovasculaires aigus au cours des 6 derniers mois ; antécédents de revascularisation au cours des 6 derniers mois ou indication de chirurgie vasculaire ; douleur de repos ischémique ; espérance de vie <12 mois ; grossesse ou allaitement; participation à d'autres essais expérimentaux dans les 3 mois précédant l'inclusion ; antécédents d'hypersensibilité ou toute forme de réaction allergique ou contre-indications aux AINS, à l'aspirine et aux médicaments donneurs de NO. Les traitements suivants n'étaient pas autorisés pendant la durée de l'étude : utilisation continue (> 7 jours) d'AINS ou de médicaments nitrovasodilatateurs ; inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, anticoagulants, héparine, ticlopidine, clopidogrel, indobufène, défibrotide, mésoglycane, picotamide, pentoxyfylline, carnitine, sulodexide. Tous les autres traitements concomitants ont été maintenus constants autant que possible pendant la période d'étude.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'ACD lors d'un test constant sur tapis roulant ; les critères d'évaluation secondaires étaient l'ICD ; les taux de répondeurs, c'est-à-dire la proportion de patients présentant une amélioration >=28 % ou >=50 % de l'ACD par rapport à la valeur initiale ; questionnaire de qualité de vie Short-Form 36 (SF-36); les variations de l'index cheville/bras (ICB) entre l'inclusion et 6 mois et les modifications de l'épaisseur intimale médiale (IMT) de l'artère carotide commune droite à 6 mois par rapport à l'inclusion.

L'artère carotide droite commune a été examinée par échographie en mode B en vue longitudinale, à 1-1,5 cm en amont de la bifurcation. La mesure de l'IMT a été obtenue selon le consensus d'épaisseur intima-média carotidienne de Mannheim avec une modification : au lieu d'acquérir l'image de la paroi vasculaire uniquement avec l'incidence latérale de la sonde, les images ont été acquises également avec l'incidence antérieure et postérieure, afin d'obtenir un nombre triple de mesures à utiliser pour les comparaisons. Chaque position a été visualisée et enregistrée pendant au moins 15 secondes. avec prise simultanée du tracé ECG. Des images de la paroi éloignée du 1 cm distal de l'artère carotide commune droite ont été obtenues. L'IMT a été calculé à partir de chacune des trois projections et la valeur finale a été calculée à partir de la moyenne de toutes les mesures avec l'utilisation de paramètres d'échographie standardisés. Les examens échographiques carotidiens de base ont été utilisés pour localiser le site d'intérêt lors du suivi. Les images fixes numérisées d'un cadre diastolique défini électrocardiographiquement ont été analysées hors ligne. Un seul observateur qui n'était pas au courant des affectations de traitement et de l'identité des patients a mesuré l'épaisseur moyenne de l'intima média carotidienne. Les plaques athérosclérotiques focales ont été exclues des mesures. Toutes les mesures ont été effectuées à l'aide d'un système automatisé de détection des frontières. Un nombre de mesures non inférieur à 30 pour chacune des trois incidences d'acquisition d'images a été effectué dans le segment de 1 cm de l'artère carotide évalué. Pour chaque sujet, le même système d'échographie et le même transducteur et le même opérateur ont été utilisés tout au long de l'étude. Les images ont été analysées de manière centralisée au centre de coordination par un système de détection de bord informatisé dédié et automatisé pour la mesure de l'intima-média de la paroi éloignée de la carotide commune à l'aide du logiciel M'ATH 2.0 (Metris Argenteuil, France).