Efeito do NCX4016 na Distância de Caminhada em Pacientes com Doença Arterial Oclusiva Periférica (PAOD)

Desenho do estudo Este foi um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, conduzido em quarenta e três locais clínicos em toda a Europa. 442 pacientes com doença arterial oclusiva periférica (DAP) no estágio II de Leriche-Fontaine foram tratados com NCX 4016 800 mg duas vezes por dia ou com um placebo indistinguível por 6 meses. A dosagem de 800 mg bid foi selecionada com base em estudos clínicos anteriores, que demonstraram um bom perfil de segurança e uma boa tolerabilidade no trato gastrointestinal. A adesão foi verificada pela contagem dispensada versus medicação de estudo devolvida.

Todos os pacientes receberam 100 mg de aspirina uma vez ao dia para prevenção cardiovascular, padrão para essa população de pacientes no momento do desenho do estudo.

Os critérios de inclusão foram: pacientes do sexo masculino e feminino entre 40 e 80 anos com DAP Leriche-Fontaine estágio II apresentando sintomas de claudicação intermitente estável por pelo menos 6 meses, índice tornozelo/braquial < 0,9, distância absoluta de claudicação (ACD) < 500 m e uma distância de claudicação inicial (CID) > 50 m em um teste padronizado de esteira (3% de inclinação, 3 km/h) e estabilidade clínica antes da inclusão (ou seja, alterações em DAC não excedendo 25% em dois testes padronizados em esteira durante o run-in). Todos os pacientes deram seu consentimento informado por escrito.

Os critérios de exclusão foram: sintomas instáveis ​​e/ou deterioração rápida da DAP durante os 3 meses anteriores; presença de insuficiência renal ou hepática clinicamente significativa ou diabetes tipo 1 dependente de insulina; diabetes tipo 2 não controlada, hipertensão arterial ou dislipidemia; qualquer condição clínica limitando a capacidade de exercício do paciente (angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva, doença respiratória, doença óssea e articular, distúrbios neurológicos); úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses; qualquer condição hemorrágica ou história de sangramento; síndrome coronariana aguda ou episódios cerebrovasculares agudos durante os 6 meses anteriores; procedimentos de revascularização anteriores nos últimos 6 meses ou indicação de cirurgia vascular; dor isquêmica em repouso; expectativa de vida <12 meses; gravidez ou lactação; participação em outros ensaios experimentais dentro de 3 meses antes da inclusão; história de hipersensibilidade ou qualquer forma de reação alérgica ou contra-indicações a AINEs, aspirina e drogas doadoras de NO. Os seguintes tratamentos não foram permitidos durante o período do estudo: uso contínuo (>7 dias) de AINEs ou drogas nitrovasodilatadoras; inibidores da fosfodiesterase tipo 5, anticoagulantes, heparina, ticlopidina, clopidogrel, indobufeno, defibrotida, mesoglicano, picotamida, pentoxifilina, carnitina, sulodexida. Todos os outros tratamentos concomitantes foram mantidos constantes tanto quanto possível durante o período do estudo.

O ponto final primário do estudo foi o ACD em um teste de esteira constante; desfechos secundários foram CDI; taxas de resposta, ou seja, a proporção de pacientes que apresentam uma melhora >=28% ou >=50% da DCA em comparação com a linha de base; questionário de qualidade de vida Short-Form 36 (SF-36); as variações do índice tornozelo/braquial (ITB) entre a linha de base e 6 meses e as modificações da espessura medial da íntima (IMT) da artéria carótida comum direita em 6 meses em comparação com a linha de base.

A artéria carótida comum direita foi examinada por ultrassom em modo B na visão longitudinal, 1-1,5 cm proximalmente à bifurcação. A medida do EMI foi obtida de acordo com o consenso de espessura média-intimal da carótida de Mannheim com uma modificação: em vez de adquirir a imagem da parede vascular apenas com a incidência lateral da sonda, as imagens foram adquiridas também com a incidência anterior e posterior, a fim de obter uma número triplicado de medições a serem usadas para comparações. Cada posição foi visualizada e registrada por pelo menos 15 segundos. com tomada simultânea do traçado de ECG. Imagens da parede distante do 1 cm distal da artéria carótida comum direita foram obtidas. O IMT foi calculado a partir de cada uma das três projeções e o valor final foi calculado a partir da média de todas as medições com o uso de configurações de ultrassonografia padronizadas. Os exames ultrassonográficos basais da carótida foram usados ​​para localizar o local de interesse no acompanhamento. Imagens estáticas digitalizadas de um quadro diastólico definido eletrocardiograficamente foram analisadas offline. Um único observador que desconhecia as atribuições do tratamento e as identidades dos pacientes mediu a espessura média da camada íntima da carótida. As placas ateroscleróticas focais foram excluídas das medições. Todas as medições foram realizadas com o uso de um sistema automatizado de detecção de bordas. Um número de medidas não inferior a 30 para cada uma das três incidências de aquisição de imagens foi realizado no segmento de 1cm da artéria carótida avaliada. Para cada sujeito, o mesmo sistema de ultrassom e transdutor e o mesmo operador foram usados ​​ao longo do estudo. As imagens foram analisadas centralmente no centro de coordenação por um sistema de detecção de borda computadorizado dedicado e automatizado para a medição da média-intimal da parede distante da carótida comum usando o software M'ATH 2.0 (Metris Argenteuil, França).