Effect van NCX4016 op loopafstand bij patiënten met perifere arteriële occlusieve ziekte (PAOD)

Opzet van de studie Dit was een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen, uitgevoerd in drieënveertig klinische locaties in heel Europa. 442 patiënten met perifere arteriële occlusieve ziekte (PAD) in Leriche-Fontaine stadium II werden behandeld met NCX 4016 800 mg tweemaal daags of met een niet te onderscheiden placebo gedurende 6 maanden. De dosering van 800 mg tweemaal daags werd gekozen op basis van eerdere klinische onderzoeken, die een goed veiligheidsprofiel en een goede verdraagbaarheid in het maagdarmkanaal aantoonden. Naleving werd gecontroleerd door verstrekte versus geretourneerde studiemedicatie te tellen.

Alle patiënten kregen eenmaal daags 100 mg aspirine voor cardiovasculaire preventie, de standaard voor deze patiëntenpopulatie ten tijde van de onderzoeksopzet.

Inclusiecriteria waren: mannelijke en vrouwelijke patiënten tussen 40 en 80 jaar met Leriche-Fontaine stadium II PAV die symptomen van claudicatio intermittens vertoonden stabiel gedurende ten minste 6 maanden, een enkel-/armindex <0,9, een absolute claudicatioafstand (ACD) <500 m en een initiële claudicatioafstand (ICD) >50 m op een gestandaardiseerde loopbandtest (3% helling, 3 km/uur), en klinische stabiliteit vóór opname (d.w.z. veranderingen in ACD niet meer dan 25% in twee gestandaardiseerde loopbandtests tijdens inloop). Alle patiënten gaven hun schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria waren: onstabiele symptomen en/of snelle verslechtering van PAD gedurende de voorgaande 3 maanden; aanwezigheid van klinisch significant nier- of leverfalen, of insulineafhankelijke diabetes type 1; ongecontroleerde diabetes type 2, arteriële hypertensie of dyslipidemie; elke klinische aandoening die het inspanningsvermogen van de patiënt beperkt (angina pectoris, congestief hartfalen, luchtwegaandoeningen, bot- en gewrichtsaandoeningen, neurologische aandoeningen); actieve maagzweer gedurende de voorgaande 6 maanden; elke hemorragische aandoening of voorgeschiedenis van bloedingen; acuut coronair syndroom of acute cerebrovasculaire episodes gedurende de voorgaande 6 maanden; eerdere revascularisatieprocedures in de afgelopen 6 maanden of indicatie voor vaatchirurgie; ischemische rustpijn; levensverwachting <12 maanden; zwangerschap of borstvoeding; deelname aan andere onderzoeken binnen 3 maanden voorafgaand aan opname; geschiedenis van overgevoeligheid of enige vorm van allergische reactie of contra-indicaties voor NSAID's, aspirine en NO-donerende medicijnen. De volgende behandelingen waren niet toegestaan ​​tijdens de studieperiode: continu gebruik (>7 dagen) van NSAID's of nitrovasodilaterende geneesmiddelen; fosfodiësterase type 5-remmers, anticoagulantia, heparine, ticlopidine, clopidogrel, indobufen, defibrotide, mesoglycan, picotamide, pentoxyfylline, carnitine, sulodexide. Alle andere gelijktijdige behandelingen werden gedurende de onderzoeksperiode zoveel mogelijk constant gehouden.

Primair eindpunt van de studie was de ACD op een constante loopbandtest; secundaire eindpunten waren ICD; responderpercentages, d.w.z. het percentage patiënten dat een verbetering van >=28% of >=50% van ACD vertoonde in vergelijking met baseline; vragenlijst over kwaliteit van leven Short-Form 36 (SF-36); de variaties van de enkel/brachiale index (ABI) tussen basislijn en 6 maanden en de wijzigingen van de intimale mediale dikte (IMT) van de gemeenschappelijke rechter halsslagader na 6 maanden in vergelijking met basislijn.

De gemeenschappelijke rechter halsslagader werd onderzocht met B-modus echografie in de lengterichting, 1-1,5 cm proximaal van de vertakking. De meting van IMT werd verkregen volgens de Mannheim-consensus voor de dikte van de intima-media van de halsslagader met één wijziging: in plaats van het beeld van de vaatwand alleen te verkrijgen met de laterale sonde-inval, werden ook beelden verkregen met de anterieure en posterieure incidentie, om een drievoudig aantal metingen dat voor vergelijkingen moet worden gebruikt. Elke positie werd gedurende ten minste 15 seconden gevisualiseerd en vastgelegd. met gelijktijdige opname van de ECG-tracering. Beelden van de verste wand van de distale 1 cm van de rechter gemeenschappelijke halsslagader werden verkregen. IMT werd berekend op basis van elk van de drie projecties en de uiteindelijke waarde werd berekend op basis van het gemiddelde van alle metingen met behulp van gestandaardiseerde echografie-instellingen. De echografische onderzoeken van de halsslagader bij aanvang werden gebruikt om de plaats van belang bij de follow-up te lokaliseren. Gedigitaliseerde stilstaande beelden van een elektrocardiografisch gedefinieerd diastolisch frame werden offline geanalyseerd. Een enkele waarnemer die niet op de hoogte was van de behandelingsopdrachten en de identiteit van de patiënten, mat de gemiddelde dikte van de intima media van de halsslagader. Focale atherosclerotische plaques werden uitgesloten van de metingen. Alle metingen zijn uitgevoerd met behulp van een geautomatiseerd grensdetectiesysteem. Een aantal metingen van niet minder dan 30 voor elk van de drie beeldacquisitie-incidenten werd uitgevoerd in het 1 cm segment van de beoordeelde halsslagader. Voor elke proefpersoon werden tijdens het onderzoek hetzelfde ultrasone systeem en dezelfde transducer en dezelfde operator gebruikt. Beelden werden centraal geanalyseerd in het coördinatiecentrum door een speciaal, geautomatiseerd computergestuurd randdetectiesysteem voor het meten van intima-media van de gemeenschappelijke halsslagader met behulp van de software M'ATH 2.0 (Metris Argenteuil, Frankrijk).