Efecto de NCX4016 sobre la distancia recorrida en pacientes con enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD)

Diseño del estudio Este fue un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo realizado en cuarenta y tres centros clínicos de toda Europa. 442 pacientes con enfermedad oclusiva arterial periférica (EAP) en estadio II de Leriche-Fontaine fueron tratados con NCX 4016 800 mg dos veces al día o con un placebo indistinguible durante 6 meses. La dosis de 800 mg dos veces al día se seleccionó en base a estudios clínicos previos, que demostraron un buen perfil de seguridad y una buena tolerabilidad en el tracto gastrointestinal. El cumplimiento se comprobó contando la medicación del estudio dispensada frente a la devuelta.

Todos los pacientes recibieron 100 mg de aspirina una vez al día para la prevención cardiovascular, estándar para esta población de pacientes en el momento del diseño del estudio.

Los criterios de inclusión fueron: pacientes masculinos y femeninos entre 40 y 80 años con EAP estadio II de Leriche-Fontaine que presentaran síntomas de claudicación intermitente estable durante al menos 6 meses, un índice tobillo/brazo <0,9, una distancia absoluta de claudicación (DCA) <500 m y una distancia de claudicación inicial (DCI) >50 m en una prueba de cinta rodante estandarizada (3 % de inclinación, 3 km/h) y estabilidad clínica antes de la inclusión (es decir, cambios en ACD que no excedan el 25% en dos pruebas estandarizadas en cinta rodante durante el rodaje). Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.

Los criterios de exclusión fueron: síntomas inestables y/o rápido deterioro de la EAP durante los 3 meses previos; presencia de insuficiencia renal o hepática clínicamente significativa, o diabetes tipo 1 dependiente de insulina; diabetes tipo 2 no controlada, hipertensión arterial o dislipidemia; cualquier condición clínica que limite la capacidad de ejercicio del paciente (angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad respiratoria, enfermedad ósea y articular, trastornos neurológicos); úlcera péptica activa durante los últimos 6 meses; cualquier condición hemorrágica o antecedentes de sangrado; síndrome coronario agudo o episodios cerebrovasculares agudos durante los 6 meses previos; procedimientos de revascularización previos durante los últimos 6 meses o indicación de cirugía vascular; dolor de reposo isquémico; esperanza de vida <12 meses; embarazo o lactancia; participación en otros ensayos de investigación dentro de los 3 meses anteriores a la inclusión; antecedentes de hipersensibilidad o cualquier forma de reacción alérgica o contraindicaciones a los AINE, la aspirina y los medicamentos que donan NO. Los siguientes tratamientos no estaban permitidos durante el período del estudio: uso continuado (>7 días) de AINE o fármacos nitrovasodilatadores; inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, anticoagulantes, heparina, ticlopidina, clopidogrel, indobufeno, defibrotida, mesoglicano, picotamida, pentoxifilina, carnitina, sulodexida. Todos los demás tratamientos concomitantes se mantuvieron constantes tanto como fue posible durante el período de estudio.

El criterio principal de valoración del estudio fue la ACD en una prueba constante en cinta ergométrica; los puntos finales secundarios fueron ICD; índices de respondedores, es decir, la proporción de pacientes que muestran una mejora >=28 % o >=50 % de ACD en comparación con el valor inicial; cuestionario de calidad de vida Short-Form 36 (SF-36); las variaciones del índice tobillo/brazo (ITB) entre el inicio y los 6 meses y las modificaciones del grosor íntimal medial (GIM) de la arteria carótida común derecha a los 6 meses en comparación con el inicio.

La arteria carótida común derecha se examinó mediante ecografía en modo B en la vista longitudinal, 1-1,5 cm proximal a la bifurcación. La medición del IMT se obtuvo de acuerdo con el consenso de espesor íntima-media carotídeo de Mannheim con una modificación: en lugar de adquirir la imagen de la pared vascular solo con la incidencia de la sonda lateral, las imágenes se adquirieron también con la incidencia anterior y posterior, para obtener un número triplicado de mediciones que se utilizarán para las comparaciones. Cada posición fue visualizada y registrada durante al menos 15 segundos. con toma simultánea del trazado del ECG. Se obtuvieron imágenes de la pared lejana del 1 cm distal de la arteria carótida común derecha. El IMT se calculó a partir de cada una de las tres proyecciones y el valor final se calculó a partir del promedio de todas las mediciones con el uso de configuraciones de ultrasonografía estandarizadas. Los exámenes ultrasonográficos carotídeos basales se utilizaron para localizar el sitio de interés en el seguimiento. Las imágenes fijas digitalizadas de un marco diastólico definido electrocardiográficamente se analizaron fuera de línea. Un único observador que desconocía las asignaciones de tratamiento y las identidades de los pacientes midió el espesor medio de la íntima carotídea. Las placas ateroscleróticas focales se excluyeron de las mediciones. Todas las mediciones se realizaron con el uso de un sistema automatizado de detección de bordes. Se realizó un número de mediciones no inferior a 30 para cada una de las tres incidencias de adquisición de imágenes en el segmento de 1cm de la arteria carótida evaluada. Para cada sujeto se utilizó el mismo sistema de ultrasonido y transductor y el mismo operador durante todo el estudio. Las imágenes se analizaron centralmente en el centro de coordinación mediante un sistema de detección de bordes computarizado dedicado y automatizado para la medición de la íntima-media de la pared lejana de la carótida común utilizando el software M'ATH 2.0 (Metris Argenteuil, Francia).