Effekt av NCX4016 på gangavstand hos pasienter med perifer arteriell okklusiv sykdom (PAOD)

Utformingen av studien Dette var en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, parallell-grupper, placebokontrollert studie utført på førtitre kliniske steder over hele Europa. 442 pasienter med perifer arteriell okklusiv sykdom (PAD) i Leriche-Fontaine stadium II ble behandlet med NCX 4016 800 mg to ganger daglig eller med en placebo som ikke kan skilles fra hverandre i 6 måneder. Doseringen på 800 mg to ganger daglig ble valgt basert på tidligere kliniske studier, som viste god sikkerhetsprofil og god toleranse i mage-tarmkanalen. Overholdelse ble kontrollert ved å telle utlevert versus returnert studiemedisin.

Alle pasienter fikk 100 mg aspirin én gang daglig for kardiovaskulær forebygging, standard for denne pasientpopulasjonen på tidspunktet for studiedesign.

Inklusjonskriterier var: mannlige og kvinnelige pasienter mellom 40 og 80 år med Leriche-Fontaine stadium II PAD med symptomer på claudicatio intermittens stabile i minst 6 måneder, en ankel/brachial indeks <0,9, en absolutt claudicatio avstand (ACD) <500 m og en initial claudicatiodistanse (ICD) >50 m på en standardisert tredemølletest (3 % stigning, 3 km/t), og klinisk stabilitet før inkludering (dvs. endringer i ACD som ikke overstiger 25 % i to standardiserte tredemølletester under innkjøring). Alle pasienter ga sitt skriftlige informerte samtykke.

Eksklusjonskriterier var: ustabile symptomer og/eller rask forverring av PAD i løpet av de siste 3 månedene; tilstedeværelse av klinisk signifikant nyre- eller leversvikt, eller insulinavhengig type 1 diabetes; ukontrollert type 2 diabetes, arteriell hypertensjon eller dyslipidemi; enhver klinisk tilstand som begrenser pasientens treningsevne (angina pectoris, kongestiv hjertesvikt, respiratorisk sykdom, bein- og leddsykdom, nevrologiske lidelser); aktivt magesår i løpet av de siste 6 månedene; enhver hemorragisk tilstand eller historie med blødning; akutt koronarsyndrom eller akutte cerebrovaskulære episoder i løpet av de siste 6 månedene; tidligere revaskulariseringsprosedyrer i løpet av de siste 6 månedene eller indikasjon for karkirurgi; iskemisk hvilesmerter; forventet levealder <12 måneder; graviditet eller amming; deltakelse i andre undersøkelsesforsøk innen 3 måneder før inkludering; historie med overfølsomhet eller noen form for allergisk reaksjon eller kontraindikasjoner mot NSAIDs, aspirin og NO-donerende legemidler. Følgende behandlinger var ikke tillatt i løpet av studien: kontinuerlig bruk (>7 dager) av NSAIDs eller nitrovasodilaterende legemidler; fosfodiesterase type 5-hemmere, antikoagulantia, heparin, tiklopidin, klopidogrel, indobufen, defibrotid, mesoglykan, pikotamid, pentoksyfyllin, karnitin, sulodexid. Alle andre samtidige behandlinger ble holdt konstant så mye som mulig i løpet av studieperioden.

Primært endepunkt for studien var ACD på en konstant tredemølletest; sekundære endepunkter var ICD; responderrater, dvs. andelen pasienter som viser >=28 % eller >=50 % forbedring av ACD sammenlignet med baseline; livskvalitetsspørreskjema Kortskjema 36 (SF-36); variasjonene av ankel/brachial indeks (ABI) mellom baseline og 6 måneder og modifikasjoner av intimal mediale tykkelse (IMT) av den felles høyre halspulsåren ved 6 måneder sammenlignet med baseline.

Vanlig høyre halspulsåre ble undersøkt med B-modus ultralyd i lengderetningen, 1-1,5 cm proksimalt til bifurkasjonen. Målingen av IMT ble oppnådd i henhold til Mannheim carotid intima-media tykkelse konsensus med én modifikasjon: i stedet for å oppnå det vaskulære veggbildet bare med den laterale sondeinsidensen, ble bilder også ervervet med anterior og posterior insidens, for å oppnå en tredobbelt antall målinger som skal brukes til sammenligninger. Hver posisjon ble visualisert og registrert i minst 15 sekunder. samtidig med å ta EKG-sporingen. Bilder av den fjerneste veggen av den distale 1 cm av høyre felles halspulsåre ble oppnådd. IMT ble beregnet fra hver av de tre fremskrivningene og den endelige verdien ble beregnet fra gjennomsnittet av alle målinger ved bruk av standardiserte ultralydinnstillinger. Ultrasonografiske undersøkelser av carotis ble brukt til å lokalisere stedet av interesse ved oppfølging. Digitaliserte stillbilder fra en elektrokardiografisk definert diastolisk ramme ble analysert offline. En enkelt observatør som ikke var klar over behandlingsoppdragene og identiteten til pasientene målte gjennomsnittlig carotis intima media tykkelse. Fokale aterosklerotiske plakk ble ekskludert fra målingene. Alle målinger ble utført ved bruk av et automatisert grensedeteksjonssystem. Et antall målinger som ikke var dårligere enn 30 for hver av de tre bildeoppsamlingsforekomstene ble utført i 1 cm-segmentet av carotisarterien som ble vurdert. For hvert individ ble det samme ultralydsystemet og transduseren og samme operatør brukt gjennom hele studien. Bildene ble sentralt analysert ved koordineringssenteret av et dedikert, automatisert datastyrt kantdeteksjonssystem for måling av vanlige carotis fjernvegg intima-media ved bruk av programvaren M'ATH 2.0 (Metris Argenteuil, Frankrike).