Einfluss von NCX4016 auf die Gehstrecke bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK)

Design der Studie Es handelte sich um eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie, die an 43 klinischen Standorten in ganz Europa durchgeführt wurde. 442 Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) im Leriche-Fontaine-Stadium II wurden 6 Monate lang mit NCX 4016 800 mg zweimal täglich oder mit einem nicht unterscheidbaren Placebo behandelt. Die Dosierung von 800 mg zweimal täglich wurde auf der Grundlage früherer klinischer Studien ausgewählt, die ein gutes Sicherheitsprofil und eine gute Verträglichkeit im Magen-Darm-Trakt zeigten. Die Compliance wurde überprüft, indem die abgegebenen und zurückgegebenen Studienmedikamente gezählt wurden.

Alle Patienten erhielten einmal täglich 100 mg Aspirin zur Herz-Kreislauf-Prävention, was zum Zeitpunkt des Studiendesigns Standard für diese Patientenpopulation war.

Einschlusskriterien waren: männliche und weibliche Patienten zwischen 40 und 80 Jahren mit pAVK im Leriche-Fontaine-Stadium II, die seit mindestens 6 Monaten stabile Symptome einer Claudicatio intermittens aufweisen, einen Knöchel-/Arm-Index < 0,9 und eine absolute Claudicatio-Distanz (ACD) < 500 m und eine anfängliche Claudicatio-Distanz (ICD) > 50 m bei einem standardisierten Laufbandtest (3 % Steigung, 3 km/h) und klinische Stabilität vor der Aufnahme (d. h. Veränderungen der ACD von nicht mehr als 25 % in zwei standardisierten Laufbandtests während des Einlaufens). Alle Patienten gaben ihr schriftliches Einverständnis.

Ausschlusskriterien waren: instabile Symptome und/oder schnelle Verschlechterung der pAVK während der letzten 3 Monate; Vorliegen eines klinisch signifikanten Nieren- oder Leberversagens oder eines insulinabhängigen Typ-1-Diabetes; unkontrollierter Typ-2-Diabetes, arterielle Hypertonie oder Dyslipidämie; jeder klinische Zustand, der die körperliche Leistungsfähigkeit des Patienten einschränkt (Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Atemwegserkrankungen, Knochen- und Gelenkerkrankungen, neurologische Störungen); aktives Magengeschwür während der letzten 6 Monate; jede hämorrhagische Erkrankung oder Blutung in der Vorgeschichte; akutes Koronarsyndrom oder akute zerebrovaskuläre Episoden während der letzten 6 Monate; frühere Revaskularisierungseingriffe in den letzten 6 Monaten oder Indikation für eine Gefäßoperation; ischämischer Ruheschmerz; Lebenserwartung <12 Monate; Schwangerschaft oder Stillzeit; Teilnahme an anderen Prüfstudien innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme; Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder irgendeiner Form von allergischer Reaktion oder Kontraindikationen gegenüber NSAIDs, Aspirin und NO-spendenden Arzneimitteln. Folgende Behandlungen waren für den Studienzeitraum nicht erlaubt: fortgesetzte Einnahme (>7 Tage) von NSAIDs oder nitrovasodilatierenden Arzneimitteln; Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer, Antikoagulanzien, Heparin, Ticlopidin, Clopidogrel, Indobufen, Defibrotid, Mesoglycan, Picotamid, Pentoxyfyllin, Carnitin, Sulodexid. Alle anderen Begleitbehandlungen wurden während des Studienzeitraums so weit wie möglich konstant gehalten.

Primärer Endpunkt der Studie war der ACD bei einem konstanten Laufbandtest; sekundäre Endpunkte waren ICD; Responder-Raten, d. h. der Anteil der Patienten, die eine Verbesserung der ACD um >=28 % oder >=50 % im Vergleich zum Ausgangswert zeigen; Lebensqualitätsfragebogen Kurzform 36 (SF-36); die Schwankungen des Knöchel-/Arm-Index (ABI) zwischen dem Ausgangswert und 6 Monaten und die Veränderungen der intimalen medialen Dicke (IMT) der A. carotis communis rechts nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert.

Die gemeinsame rechte Halsschlagader wurde mittels B-Mode-Ultraschall in der Längsansicht 1–1,5 cm proximal der Bifurkation untersucht. Die Messung der IMT erfolgte gemäß dem Mannheimer Carotis-Intima-Media-Dicke-Konsens mit einer Modifikation: Anstatt das Gefäßwandbild nur mit seitlichem Sondeneinfall zu erfassen, wurden Bilder auch mit vorderem und hinterem Einfall aufgenommen, um eine zu erhalten dreifache Anzahl von Messungen, die für Vergleiche verwendet werden sollen. Jede Position wurde visualisiert und mindestens 15 Sekunden lang aufgezeichnet. bei gleichzeitiger Aufnahme der EKG-Aufzeichnung. Es wurden Bilder der gegenüberliegenden Wand des distalen 1 cm der rechten Arteria carotis communis aufgenommen. Die IMT wurde aus jeder der drei Projektionen berechnet und der Endwert wurde aus dem Durchschnitt aller Messungen unter Verwendung standardisierter Ultraschalleinstellungen berechnet. Die grundlegenden Karotis-Ultraschalluntersuchungen wurden verwendet, um die interessierende Stelle bei der Nachuntersuchung zu lokalisieren. Digitalisierte Standbilder aus einem elektrokardiographisch definierten diastolischen Rahmen wurden offline analysiert. Ein einzelner Beobachter, der die Behandlungsaufgaben und die Identität der Patienten nicht kannte, maß die mittlere Dicke der Karotis-Intima-Media. Fokale atherosklerotische Plaques wurden von den Messungen ausgeschlossen. Alle Messungen wurden mit Hilfe eines automatisierten Grenzerkennungssystems durchgeführt. Im untersuchten 1-cm-Segment der Halsschlagader wurde eine Anzahl von mindestens 30 Messungen für jeden der drei Bildaufnahmefälle durchgeführt. Für jeden Probanden wurden während der gesamten Studie das gleiche Ultraschallsystem und derselbe Wandler sowie derselbe Bediener verwendet. Die Bilder wurden zentral im Koordinierungszentrum durch ein spezielles, automatisiertes computergestütztes Kantenerkennungssystem zur Messung der Intima-Media-Hinterwand der gemeinsamen Halsschlagader unter Verwendung der Software M'ATH 2.0 (Metris Argenteuil, Frankreich) analysiert.