Effetto di NCX4016 sulla distanza percorsa nei pazienti con arteriopatia occlusiva periferica (PAOD)

Disegno dello studio Si trattava di uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, condotto in quarantatré centri clinici in tutta Europa. 442 pazienti con arteriopatia occlusiva periferica (PAD) allo stadio II di Leriche-Fontaine sono stati trattati con NCX 4016 800 mg bid o con un placebo indistinguibile per 6 mesi. Il dosaggio di 800 mg bid è stato selezionato sulla base di precedenti studi clinici, che hanno dimostrato un buon profilo di sicurezza e una buona tollerabilità nel tratto gastrointestinale. La compliance è stata verificata contando i farmaci in studio erogati rispetto a quelli restituiti.

Tutti i pazienti hanno ricevuto 100 mg di aspirina una volta al giorno per la prevenzione cardiovascolare, standard per questa popolazione di pazienti al momento del disegno dello studio.

I criteri di inclusione erano: pazienti di sesso maschile e femminile tra i 40 e gli 80 anni con PAD di stadio II di Leriche-Fontaine che presentavano sintomi di claudicatio intermittens stabili da almeno 6 mesi, un indice caviglia/braccio <0,9, una distanza assoluta di claudicatio (ACD) <500 m e una distanza iniziale di claudicatio (ICD) >50 m su un test su tapis roulant standardizzato (3% di inclinazione, 3 km/h) e stabilità clinica prima dell'inclusione (es. variazioni di ACD non superiori al 25% in due test standardizzati su tapis roulant durante il rodaggio). Tutti i pazienti hanno dato il loro consenso informato scritto.

I criteri di esclusione erano: sintomi instabili e/o rapido deterioramento della PAD nei 3 mesi precedenti; presenza di insufficienza renale o epatica clinicamente significativa o diabete di tipo 1 insulino-dipendente; diabete di tipo 2 non controllato, ipertensione arteriosa o dislipidemia; qualsiasi condizione clinica che limiti la capacità di esercizio del paziente (angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia, malattie respiratorie, malattie ossee e articolari, disturbi neurologici); ulcera peptica attiva nei 6 mesi precedenti; qualsiasi condizione emorragica o storia di sanguinamento; sindrome coronarica acuta o episodi cerebrovascolari acuti nei 6 mesi precedenti; precedenti procedure di rivascolarizzazione negli ultimi 6 mesi o indicazione a chirurgia vascolare; dolore a riposo ischemico; aspettativa di vita <12 mesi; gravidanza o allattamento; partecipazione ad altri studi sperimentali entro 3 mesi prima dell'inclusione; storia di ipersensibilità o qualsiasi forma di reazione allergica o controindicazioni a FANS, aspirina e farmaci donatori di NO. I seguenti trattamenti non sono stati consentiti per il periodo dello studio: uso continuativo (>7 giorni) di FANS o farmaci nitrovasodilatatori; inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, anticoagulanti, eparina, ticlopidina, clopidogrel, indobufen, defibrotide, mesoglicano, picotamide, pentossifillina, carnitina, sulodexide. Tutti gli altri trattamenti concomitanti sono stati mantenuti costanti il ​​più possibile durante il periodo di studio.

L'endpoint primario dello studio era l'ACD su un test costante su tapis roulant; gli endpoint secondari erano ICD; tassi di risposta, ovvero la percentuale di pazienti che mostrano un miglioramento >=28% o >=50% dell'ACD rispetto al basale; questionario sulla qualità della vita Short-Form 36 (SF-36); le variazioni dell'indice caviglia/brachiale (ABI) tra il basale e 6 mesi e le modifiche dello spessore intimale mediale (IMT) dell'arteria carotide comune destra a 6 mesi rispetto al basale.

L'arteria carotide destra comune è stata esaminata mediante ecografia B-mode nella vista longitudinale, 1-1,5 cm prossimalmente alla biforcazione. La misurazione dell'IMT è stata ottenuta secondo il consenso dello spessore intima-media carotideo di Mannheim con una modifica: invece di acquisire l'immagine della parete vascolare solo con l'incidenza laterale della sonda, le immagini sono state acquisite anche con l'incidenza anteriore e posteriore, al fine di ottenere un numero triplo di misurazioni da utilizzare per i confronti. Ogni posizione è stata visualizzata e registrata per almeno 15 sec. con contemporanea presa del tracciato ECG. Sono state ottenute immagini della parete più lontana del 1 cm distale dell'arteria carotide comune destra. L'IMT è stato calcolato da ciascuna delle tre proiezioni e il valore finale è stato calcolato dalla media di tutte le misurazioni con l'uso di impostazioni ecografiche standardizzate. Gli esami ecografici carotidei basali sono stati utilizzati per localizzare il sito di interesse al follow-up. Le immagini fisse digitalizzate da un fotogramma diastolico definito elettrocardiograficamente sono state analizzate offline. Un singolo osservatore che non era a conoscenza degli incarichi di trattamento e delle identità dei pazienti ha misurato lo spessore medio dell'intima media carotidea. Le placche aterosclerotiche focali sono state escluse dalle misurazioni. Tutte le misurazioni sono state eseguite con l'uso di un sistema di rilevamento automatico dei confini. Nel segmento di 1 cm di carotide valutato è stato effettuato un numero di misurazioni non inferiore a 30 per ciascuna delle tre incidenze di acquisizione delle immagini. Per ogni soggetto sono stati utilizzati durante lo studio lo stesso sistema ecografico e trasduttore e lo stesso operatore. Le immagini sono state analizzate centralmente presso il centro di coordinamento da un sistema di rilevamento dei bordi automatizzato dedicato per la misurazione dell'intima-media della parete distale della carotide comune utilizzando il software M'ATH 2.0 (Metris Argenteuil, Francia).