Wpływ NCX4016 na dystans marszu u pacjentów z chorobą zarostową tętnic obwodowych (PAOD)

Projekt badania Było to prospektywne, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, kontrolowane placebo, przeprowadzone w czterdziestu trzech ośrodkach klinicznych w całej Europie. 442 pacjentów z chorobą zarostową tętnic obwodowych (PAD) w stadium II Leriche-Fontaine'a leczono NCX 4016 800 mg dwa razy na dobę lub nieodróżnialnym placebo przez 6 miesięcy. Dawkę 800 mg dwa razy na dobę dobrano na podstawie wcześniejszych badań klinicznych, które wykazały dobry profil bezpieczeństwa i dobrą tolerancję w przewodzie pokarmowym. Zgodność została sprawdzona przez zliczenie wydanych i zwróconych badanych leków.

Wszyscy pacjenci otrzymywali 100 mg aspiryny raz dziennie w profilaktyce sercowo-naczyniowej, standard dla tej populacji pacjentów w czasie projektowania badania.

Kryteriami włączenia były: pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku od 40 do 80 lat z PAD stopnia II Leriche'a-Fontaine'a, wykazujący objawy chromania przestankowego stabilne od co najmniej 6 miesięcy, wskaźnik kostka/ramię <0,9, odległość chromania bezwzględnego (ACD) <500 m oraz dystans chromania początkowego (ICD) >50 m w znormalizowanym teście na bieżni (nachylenie 3%, 3 km/godz.) oraz stabilność kliniczna przed włączeniem (tj. zmiany ACD nie przekraczające 25% w dwóch znormalizowanych testach na bieżni podczas rozbiegu). Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Kryteriami wykluczenia były: niestabilne objawy i/lub szybkie pogorszenie PAD w ciągu ostatnich 3 miesięcy; obecność klinicznie istotnej niewydolności nerek lub wątroby lub insulinozależnej cukrzycy typu 1; niekontrolowana cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze lub dyslipidemia; jakikolwiek stan kliniczny ograniczający zdolność wysiłkową pacjenta (dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca, choroby układu oddechowego, choroby kości i stawów, zaburzenia neurologiczne); czynna choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; jakikolwiek stan krwotoczny lub historia krwawienia; ostry zespół wieńcowy lub ostre epizody naczyniowo-mózgowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyte zabiegi rewaskularyzacyjne w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub wskazania do operacji naczyniowych; niedokrwienny ból spoczynkowy; oczekiwana długość życia <12 miesięcy; ciąża lub laktacja; udział w innych badaniach naukowych w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem; historia nadwrażliwości lub jakiejkolwiek formy reakcji alergicznej lub przeciwwskazań do NLPZ, aspiryny i leków dostarczających NO. Następujące terapie nie były dozwolone w okresie badania: ciągłe stosowanie (>7 dni) NLPZ lub leków rozszerzających naczynia krwionośne; inhibitory fosfodiesterazy typu 5, leki przeciwzakrzepowe, heparyna, tiklopidyna, klopidogrel, indobufen, defibrotyd, mezoglikan, pikotamid, pentoksyfilina, karnityna, sulodeksyd. Wszystkie inne towarzyszące terapie były utrzymywane na stałym poziomie w miarę możliwości w okresie badania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był ACD w stałym teście na bieżni; drugorzędowymi punktami końcowymi były ICD; wskaźniki odpowiedzi, tj. odsetek pacjentów wykazujących >=28% lub >=50% poprawę ACD w porównaniu z wartością wyjściową; kwestionariusz jakości życia Short-Form 36 (SF-36); zmiany wskaźnika kostka/ramię (ABI) między wartością wyjściową a 6 miesiącami oraz zmiany grubości błony wewnętrznej przyśrodkowej (IMT) prawej tętnicy szyjnej wspólnej po 6 miesiącach w porównaniu z wartością wyjściową.

Tętnicę szyjną wspólną prawą oceniano za pomocą ultrasonografii B-mode w projekcji podłużnej, 1-1,5 cm proksymalnie od rozwidlenia. Pomiar IMT uzyskano zgodnie z konsensusem grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej Mannheima z jedną modyfikacją: zamiast akwizycji obrazu ściany naczynia tylko przy bocznym ustawieniu sondy, obrazy uzyskiwano również przy udziale przednim i tylnym, w celu uzyskania potrójna liczba pomiarów, które mają być użyte do porównań. Każdą pozycję wizualizowano i rejestrowano przez co najmniej 15 sekund. z jednoczesnym wykonaniem zapisu EKG. Uzyskano obrazy dalszej ściany dystalnego 1 cm prawej tętnicy szyjnej wspólnej. IMT obliczono z każdej z trzech projekcji, a ostateczną wartość obliczono ze średniej wszystkich pomiarów przy użyciu wystandaryzowanych ustawień ultrasonografii. Wyjściowe badania ultrasonograficzne tętnicy szyjnej wykorzystano do zlokalizowania miejsca zainteresowania podczas obserwacji. Zdigitalizowane nieruchome obrazy z zdefiniowanej elektrokardiograficznie klatki rozkurczowej analizowano w trybie offline. Pojedynczy obserwator, który nie był świadomy przypisań do leczenia i tożsamości pacjentów, zmierzył średnią grubość błony środkowej tętnicy szyjnej. Z pomiarów wykluczono ogniskowe blaszki miażdżycowe. Wszystkie pomiary wykonano z wykorzystaniem automatycznego systemu detekcji granic. W ocenianym odcinku 1 cm tętnicy szyjnej wykonano liczbę pomiarów nie mniejszą niż 30 dla każdego z trzech przypadków akwizycji obrazu. W przypadku każdego pacjenta w całym badaniu stosowano ten sam system ultradźwiękowy i przetwornik oraz ten sam operator. Obrazy były centralnie analizowane w centrum koordynującym przez dedykowany, zautomatyzowany skomputeryzowany system wykrywania krawędzi do pomiaru błony środkowej ściany tętnicy szyjnej wspólnej przy użyciu oprogramowania M'ATH 2.0 (Metris Argenteuil, Francja).