Effekt av NCX4016 på gångavstånd hos patienter med perifer arteriell ocklusiv sjukdom (PAOD)

Utformningen av studien Detta var en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, parallellgrupps-, placebokontrollerad studie genomförd på fyrtiotre kliniska platser i hela Europa. 442 patienter med perifer arteriell ocklusiv sjukdom (PAD) i Leriche-Fontaine stadium II behandlades med NCX 4016 800 mg två gånger dagligen eller med en omöjlig placebo i 6 månader. Doseringen på 800 mg två gånger dagligen valdes baserat på tidigare kliniska studier, som visade en god säkerhetsprofil och en god tolerabilitet i mag-tarmkanalen. Överensstämmelsen kontrollerades genom att räkna dispenserad kontra returnerad studiemedicin.

Alla patienter fick 100 mg acetylsalicylsyra en gång dagligen för kardiovaskulär förebyggande, standard för denna patientpopulation vid tidpunkten för studiens design.

Inklusionskriterier var: manliga och kvinnliga patienter mellan 40 och 80 år med Leriche-Fontaine stadium II PAD med symtom på claudicatio intermittens stabila i minst 6 månader, ett ankel/armindex <0,9, ett absolut claudicatioavstånd (ACD) <500 m och ett initialt claudicatio-avstånd (ICD) >50 m på ett standardiserat löpbandstest (3 % lutning, 3 km/h) och klinisk stabilitet före inklusion (dvs. förändringar i ACD som inte överstiger 25 % i två standardiserade löpbandstester under inkörning). Alla patienter gav sitt skriftliga informerade samtycke.

Uteslutningskriterier var: instabila symtom och/eller snabb försämring av PAD under de föregående 3 månaderna; förekomst av kliniskt signifikant njur- eller leversvikt, eller insulinberoende typ 1-diabetes; okontrollerad typ 2-diabetes, arteriell hypertoni eller dyslipidemi; alla kliniska tillstånd som begränsar patientens träningsförmåga (angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt, andningssjukdomar, ben- och ledsjukdomar, neurologiska störningar); aktivt magsår under de föregående 6 månaderna; något hemorragiskt tillstånd eller historia av blödning; akut koronarsyndrom eller akuta cerebrovaskulära episoder under de föregående 6 månaderna; tidigare revaskulariseringsprocedurer under de senaste 6 månaderna eller indikation för kärlkirurgi; ischemisk vilosmärta; förväntad livslängd <12 månader; graviditet eller amning; deltagande i andra prövningar inom 3 månader före inkluderingen; historia av överkänslighet eller någon form av allergisk reaktion eller kontraindikationer mot NSAID, aspirin och NO-donerande läkemedel. Följande behandlingar var inte tillåtna under studieperioden: kontinuerlig användning (>7 dagar) av NSAID eller nitrovasodilaterande läkemedel; fosfodiesteras typ 5-hämmare, antikoagulantia, heparin, tiklopidin, klopidogrel, indobufen, defibrotid, mesoglykan, pikotamid, pentoxifyllin, karnitin, sulodexid. Alla andra samtidiga behandlingar hölls konstanta så mycket som möjligt under studieperioden.

Primär slutpunkt för studien var ACD på ett konstant löpbandstest; sekundära slutpunkter var ICD; svarsfrekvens, dvs andelen patienter som visar en >=28 % eller en >=50 % förbättring av ACD i jämförelse med baslinjen; livskvalitet frågeformulär Short-Form 36 (SF-36); variationerna av ankel/brachial index (ABI) mellan baslinjen och 6 månader och modifieringarna av den intima mediala tjockleken (IMT) av den gemensamma högra halspulsådern vid 6 månader jämfört med baslinjen.

Gemensam höger halspulsåder undersöktes med B-mod ultraljud i longitudinell vy, 1-1,5 cm proximalt till bifurkationen. Mätningen av IMT erhölls enligt Mannheim carotid intima-media tjocklekskonsensus med en modifiering: istället för att förvärva kärlväggsbilden endast med den laterala sondens incidens, förvärvades bilder också med den främre och bakre incidensen, för att erhålla en tredubbla antalet mätningar som ska användas för jämförelser. Varje position visualiserades och registrerades i minst 15 sekunder. med samtidig upptagning av EKG-spårningen. Bilder av den bortre väggen av den distala 1 cm av den högra gemensamma halspulsådern erhölls. IMT beräknades från var och en av de tre projektionerna och det slutliga värdet beräknades från medelvärdet av alla mätningar med användning av standardiserade ultraljudsinställningar. Carotis-ultraljudsundersökningarna vid baslinjen användes för att lokalisera platsen av intresse vid uppföljning. Digitaliserade stillbilder från en elektrokardiografiskt definierad diastolisk ram analyserades offline. En enda observatör som inte var medveten om behandlingsuppdragen och patienternas identiteter mätte medeltjockleken av carotis intima media. Fokala aterosklerotiska plack exkluderades från mätningarna. Alla mätningar utfördes med hjälp av ett automatiserat gränsdetekteringssystem. Ett antal mätningar som inte var sämre än 30 för var och en av de tre bildförvärvsincidenserna utfördes i 1 cm segmentet av den bedömda halspulsådern. För varje försöksperson användes samma ultraljudssystem och givare och samma operatör under hela studien. Bilder analyserades centralt vid koordineringscentret av ett dedikerat, automatiserat datoriserat kantdetekteringssystem för mätning av intima-media för vanliga halspulsåder med hjälp av programvaran M'ATH 2.0 (Metris Argenteuil, Frankrike).