RAD001 et gemcitabine intravésicale dans le carcinome in situ primaire ou secondaire réfractaire au BCG de la vessie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir le Bacille Calmette-Guérin (BCG) réfractaire primaire ou secondaire TisN0M0 La maladie réfractaire au BCG est définie comme :
• Patient positif au Cis après 2 installations consécutives de BCG
• OU, le patient a eu une réponse au BCG et un échec dans les 6 mois
• OU, le patient a Cis sur le BCG d'entretien
• OU, le patient a un Cis persistant 6 mois après au moins une instillation de BCG
• OU, le patient est intolérant au BCG
• OU, l'un des critères ci-dessus pour les patients ayant des antécédents de maladie T1
• OU, le patient a une maladie récidivante du BCG, définie comme un échec plus de 6 mois après que le patient n'a plus de maladie
• Confirmation pathologique du carcinome urothélial par l'établissement d'inscription
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70%
• Âge ≥ 18 ans
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme indiqué par : ANC ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL
• Fonction hépatique adéquate, comme le montrent :
• bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale)
• ALT et AST ≤ 2,5x LSN
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN (L'anticoagulation est autorisée si l'INR cible ≤ 1,5 x LSN avec une dose stable de warfarine ou une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire (LMW) pendant > 2 semaines
• Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. REMARQUE : En cas de dépassement de l'un de ces seuils ou des deux, le patient ne peut être inclus qu'après l'instauration d'un traitement hypolipidémiant approprié. Après un traitement hypolipidémiant, les patients doivent répondre aux mêmes critères, c'est-à-dire un taux de cholestérol sérique à jeun < 300 mg/dL OU < 7,75 mmol/L ET des triglycérides à jeun < 2,5 x LSN, pour être éligibles au traitement de l'étude.
• Tissu tumoral de prétraitement (minimum 10 lames) ou 1 bloc inclus en paraffine lorsqu'il est disponible pour l'analyse des marqueurs de la voie m-TOR.
• Dépistage de la charge virale de l'hépatite B et des marqueurs sérologiques (Hépatite B PCR quantitative, HBsAg, HBsAb et HBcAb) pour les patients suivants :
• Tous les patients qui vivent actuellement (ou ont vécu) en Asie, en Afrique, en Amérique centrale et du Sud, en Europe de l'Est, en Espagne, au Portugal ou en Grèce
• Patients présentant l'un des facteurs de risque suivants :
• Infection par le virus de l'hépatite B connue ou suspectée
• Transfusion(s) sanguine(s) avant 1990
• Utilisateurs actuels ou antérieurs de drogues intraveineuses
• Dialyse actuelle ou antérieure
• Contact familial avec une ou des personnes infectées par l'hépatite B
• Activité sexuelle à haut risque actuelle ou antérieure
• Perçage corporel ou tatouages
• Mère connue pour avoir l'hépatite B
• Antécédents évocateurs d'infection par le virus de l'hépatite B, par ex. urine foncée, jaunisse ou douleur dans le quadrant supérieur droit
• Patients supplémentaires à la discrétion du chercheur principal du site
• Dépistage de l'hépatite C (par ARN-PCR quantitative) pour les patients présentant l'un des facteurs de risque suivants :
• Infection antérieure connue ou suspectée d'hépatite C (y compris les patients ayant déjà reçu un traitement "curatif" par interféron)
• Transfusion(s) sanguine(s) avant 1990
• Utilisateurs actuels ou antérieurs de drogues intraveineuses
• Contact familial d'une ou de plusieurs personnes infectées par l'hépatite C
• Activité sexuelle à haut risque actuelle ou antérieure
• Perçage corporel ou tatouages
• Patients supplémentaires à la discrétion du chercheur principal du site

Critère d'exclusion:

• Patients recevant actuellement des traitements anticancéreux ou ayant reçu des traitements anticancéreux dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.) à l'exception des agents antinéoplasiques topiques qui ne sont pas utilisés pour traiter malignité
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure ou patients pouvant nécessiter une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• Traitement antérieur avec tout médicament expérimental au cours des 4 semaines précédentes
• Patients recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
• Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisation avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception des carcinomes du col de l'utérus, des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau ou des adénocarcinomes de la prostate traités de manière adéquate.
• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :
• insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
• angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
• Fonction pulmonaire gravement altérée telle que définie par la spirométrie et la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou d'une saturation de 02 qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant
• diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5 x LSN
• infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées, y compris les infections des voies urinaires
• maladie du foie comme la cirrhose, l'hépatite chronique active ou l'hépatite chronique persistante
• Antécédents connus de séropositivité au VIH
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Patients avec une diathèse hémorragique active
• Les patientes enceintes ou qui allaitent, les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration d'évérolimus.
• Femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent la combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c ou b+c) :
• Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou ;
• Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (IUS);
• Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide ;
• Abstinence totale ou;
• Stérilisation homme/femme. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant l'inscription. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
• - Patients de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin du traitement.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres rapamycines (sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients
• Antécédents de non-observance des régimes médicaux
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole
• Radiothérapie antérieure du bassin pour le cancer de la vessie