RAD001 e gemcitabina intravescicale nel carcinoma primario o secondario refrattario al BCG in situ della vescica

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere il Bacille Calmette-Guérin (BCG) refrattario primario o secondario La malattia refrattaria al BCG TisN0M0 è definita come:
• Paziente positivo per Cis dopo 2 installazioni consecutive di BCG
• OPPURE, il paziente ha avuto una risposta al BCG e un fallimento entro 6 mesi
• OPPURE, il paziente ha Cis in mantenimento con BCG
• OPPURE, il paziente ha Cis persistente 6 mesi dopo almeno un'instillazione di BCG
• OPPURE, il paziente è intollerante al BCG
• OPPURE, uno qualsiasi dei criteri di cui sopra per i pazienti con una storia di malattia T1
• OPPURE, il paziente ha una malattia recidivante di BCG, definita come fallimento più di 6 mesi dopo che il paziente era libero da malattia
• Conferma patologica del carcinoma uroteliale da parte dell'istituzione arruolante
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%
• Età ≥ 18 anni
• Adeguata funzionalità del midollo osseo come mostrato da: ANC ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
• Adeguata funzionalità epatica come mostrato da:
• bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma)
• ALT e AST ≤ 2,5x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​x ULN (l'anticoagulazione è consentita se l'INR target ≤ 1,5 x ULN con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare (LMW) per >2 settimane
• Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
• Colesterolo sierico a digiuno ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante. Dopo la terapia ipolipemizzante, i pazienti devono soddisfare gli stessi criteri, vale a dire un colesterolo sierico a digiuno < 300 mg/dL OPPURE < 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno < 2,5 x ULN, per essere idonei al trattamento in studio.
• Tessuto tumorale pre-trattamento (minimo 10 vetrini) o 1 blocco incluso in paraffina se disponibile per l'analisi dei marcatori del percorso m-TOR.
• Test per la carica virale dell'epatite B e marcatori sierologici (Epatite B PCR quantitativa, HBsAg, HBsAb e HBcAb) per i seguenti pazienti:
• Tutti i pazienti che attualmente vivono (o hanno vissuto) in Asia, Africa, Centro e Sud America, Europa orientale, Spagna, Portogallo o Grecia
• Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio:
• Pregressa infezione da epatite B nota o sospetta
• Trasfusioni di sangue prima del 1990
• Utilizzatori attuali o precedenti di droghe per via endovenosa
• Dialisi in corso o precedente
• Contatto domestico con persone infette da epatite B
• Attuale o precedente attività sessuale ad alto rischio
• Body piercing o tatuaggi
• Madre nota per avere l'epatite B
• Anamnesi suggestiva di infezione da epatite B, ad es. urine scure, ittero o dolore al quadrante superiore destro
• Ulteriori pazienti a discrezione del Principal Investigator del sito
• Test per l'infezione da epatite C (mediante RNA-PCR quantitativa) per i pazienti con uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio:
• Pregressa infezione da epatite C nota o sospetta (inclusi pazienti con precedente trattamento "curativo" con interferone)
• Trasfusioni di sangue prima del 1990
• Utilizzatori attuali o precedenti di droghe per via endovenosa
• Contatto domestico di persone infette da epatite C
• Attuale o precedente attività sessuale ad alto rischio
• Body piercing o tatuaggi
• Ulteriori pazienti a discrezione del Principal Investigator del sito

Criteri di esclusione:

• Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.) ad eccezione degli agenti antitumorali topici che non vengono utilizzati per il trattamento malignità
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico importante o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico importante durante il corso dello studio.
• - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato, dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle o dell'adenocarcinoma della prostata che è stato trattato.
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:
• insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di Classe III o IV della New York Heart Association
• angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
• Funzione polmonare gravemente compromessa come definita dalla spirometria e dalla capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
• diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN
• infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate comprese le infezioni del tratto urinario
• malattie del fegato come la cirrosi, l'epatite cronica attiva o l'epatite cronica persistente
• Una storia nota di sieropositività da HIV
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di Everolimus (p. es., malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante
• Le donne in gravidanza o che allattano, le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della somministrazione di Everolimus.
• Donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione del trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono la combinazione di due qualsiasi dei seguenti (a+b o a+c o b+c):
• Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o;
• Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS);
• Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida;
• Astinenza totale o;
• Sterilizzazione maschio/femmina. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima della registrazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
• Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento.
• Pazienti con nota ipersensibilità a Everolimus o ad altre rapamicine (sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti
• Storia di non conformità ai regimi medici
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
• Precedenti radiazioni al bacino per cancro alla vescica