RAD001 und intravesikales Gemcitabin bei BCG-refraktärem primärem oder sekundärem Karzinom in situ der Blase

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine refraktäre primäre oder sekundäre Erkrankung mit Bacille Calmette-Guérin (BCG) haben. TisN0M0 BCG-refraktäre Erkrankung ist definiert als:
• Patient positiv für Cis nach 2 aufeinanderfolgenden BCG-Installationen
• ODER der Patient hatte innerhalb von 6 Monaten eine BCG-Reaktion und ein Versagen
• ODER der Patient hat Cis unter Erhaltungs-BCG
• ODER der Patient hat 6 Monate nach mindestens einer BCG-Instillation anhaltendes Cis
• ODER der Patient hat eine BCG-Intoleranz
• ODER eines der oben genannten Kriterien für Patienten mit einer T1-Erkrankung in der Vorgeschichte
• ODER der Patient leidet an einer BCG-rezidivierenden Erkrankung, definiert als Versagen mehr als 6 Monate, nachdem der Patient krankheitsfrei war
• Pathologische Bestätigung des Urothelkarzinoms durch die einschreibende Einrichtung
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 %
• Alter ≥ 18 Jahre
• Angemessene Knochenmarksfunktion, wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
• Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch:
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)
• ALT und AST ≤ 2,5x ULN
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN (Antikoagulation ist zulässig, wenn der Ziel-INR ≤ 1,5 x ULN bei einer stabilen Warfarin-Dosis oder bei einer stabilen Dosis von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMW) für >2 Wochen beträgt
• Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤300 mg/dL ODER ≤7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Behandlung mit geeigneten lipidsenkenden Medikamenten aufgenommen werden. Nach einer lipidsenkenden Therapie müssen die Patienten die gleichen Kriterien erfüllen, d. h. ein Nüchtern-Serumcholesterin < 300 mg/dl ODER < 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride < 2,5 x ULN, um für die Studienbehandlung in Frage zu kommen.
• Tumorgewebe vor der Behandlung (mindestens 10 Objektträger) oder 1 in Paraffin eingebetteter Block, sofern verfügbar, für die Analyse von m-TOR-Signalwegmarkern.
• Tests auf Hepatitis-B-Viruslast und serologische Marker (Hepatitis-B-PCR quantitativ, HBsAg, HBsAb und HBcAb) für die folgenden Patienten:
• Alle Patienten, die derzeit in Asien, Afrika, Mittel- und Südamerika, Osteuropa, Spanien, Portugal oder Griechenland leben (oder dort gelebt haben).
• Patienten mit einem der folgenden Risikofaktoren:
• Bekannte oder vermutete frühere Hepatitis-B-Infektion
• Bluttransfusion(en) vor 1990
• Aktuelle oder frühere intravenöse Drogenkonsumenten
• Aktuelle oder frühere Dialyse
• Haushaltskontakt mit Hepatitis-B-infizierten Personen
• Aktuelle oder frühere sexuelle Aktivität mit hohem Risiko
• Piercings oder Tätowierungen
• Mutter hat bekanntermaßen Hepatitis B
• Anamnese deutet auf eine Hepatitis-B-Infektion hin, z.B. dunkler Urin, Gelbsucht oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten
• Weitere Patienten liegen im Ermessen des Hauptprüfarztes des Standorts
• Test auf eine Hepatitis-C-Infektion (mittels quantitativer RNA-PCR) bei Patienten mit einem der folgenden Risikofaktoren:
• Bekannte oder vermutete frühere Hepatitis-C-Infektion (einschließlich Patienten mit früherer „Heilbehandlung“ mit Interferon)
• Bluttransfusion(en) vor 1990
• Aktuelle oder frühere intravenöse Drogenkonsumenten
• Haushaltskontakt von Hepatitis-C-infizierten Personen
• Aktuelle oder frühere sexuelle Aktivität mit hohem Risiko
• Piercings oder Tätowierungen
• Weitere Patienten liegen im Ermessen des Hauptprüfarztes des Standorts

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation Krebstherapien erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.), mit Ausnahme topischer antineoplastischer Wirkstoffe, die nicht zur Behandlung eingesetzt werden Malignität
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer erheblichen traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben oder Patienten, die im Verlauf der Studie möglicherweise eine größere Operation benötigen.
• Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der letzten 4 Wochen
• Patienten, die eine chronische systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studienbeginn oder während des Studienzeitraums keine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen erhalten
• Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Gebärmutterhalskrebs, Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder behandeltem Adenokarzinom der Prostata.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:
• symptomatische Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV
• instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder jede andere klinisch signifikante Herzerkrankung
• Schwerwiegend beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert durch Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), die 50 % des normalen vorhergesagten Wertes und/oder eine O2-Sättigung beträgt, die 88 % oder weniger in Ruhe in der Raumluft beträgt
• unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
• aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen, einschließlich Harnwegsinfektionen
• Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis
• Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Everolimus erheblich beeinträchtigen kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese
• Schwangere oder stillende Patientinnen sowie Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von Everolimus einen negativen Serumschwangerschaftstest haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen die Kombination von zwei der folgenden Methoden (a+b oder a+c oder b+c):
• Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder;
• Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS);
• Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen;
• Völlige Abstinenz oder;
• Sterilisation von Mann und Frau. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn bei ihnen seit 12 Monaten eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. (Alter angemessen, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Registrierung einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und die nicht bereit sind, während der Studie und 8 Wochen nach Behandlungsende eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Everolimus oder andere Rapamycine (Sirolimus, Temsirolimus) oder deren Hilfsstoffe
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Vorherige Bestrahlung des Beckens wegen Blasenkrebs